運動防治肥胖的分子機制

彭 茜，安振梅

(四川大學華西臨床醫學院華西醫院內分泌與代謝病學科，四川成都610041)

大量的流行病學研究表明，少動的生活方式可誘導肥胖等多種代謝性疾病的發生。運動則被推薦為防治肥胖等代謝性疾病的基礎治療之一。骨骼肌約占人體體質量的40%，與運動密切相關。近年來，骨骼肌被證實同樣也是一種內分泌器官，分泌著肌肉生長抑制素、IL-6、IL-15和 irisin等因子［1-2］。運動首先誘導骨骼肌表達PGC-1α，后者可促進FNDC5的表達，隨后FNDC5在體內被剪切轉變為一種新的形式irisin。irisin從骨骼肌合成分泌后，通過血液循環作用于白色脂肪細胞，使其轉變為具有分解代謝脂肪特征的棕色脂肪細胞，脂肪分解代謝產生的能量以熱的形式散發，從而發揮減肥作用［2］。

1 PGC-1α的結構及生物學功能

研究發現 PPARγ共激活因子1α(peroxisome proliferative activated receptor-coactivator-1，PGC-1 α)是體內能量代謝調控的關鍵性蛋白質，參與調控適應性產熱、線粒體生成、抗氧化、血管生成、能量代謝、胰島素敏感性、骨骼肌轉變和irisin分泌等生物學過程［2］。

PGC-1α基因位于小鼠5號染色體，編碼的蛋白質含有797個氨基酸殘基。人PGC-1α基因定位于4號染色體，編碼的蛋白質含有798個氨基酸殘基。兩者蛋白質序列的同源性為95%。PGC-1α蛋白質N端(1～230位氨基酸)含有轉錄激活結構域，該結構域具有保守性氨基酸序列，即 LXXLL或者LLXXL基序(L為亮氨酸，X為其他氨基酸)，通過該位點PGC-1α與轉錄因子(transcription factor，TF)和核受體(nuclear receptor，NR)結合并輔助激活下游基因的轉錄。PGC-1α的N端(1～230位氨基酸)之后橫跨大約200個氨基酸的部位是PGC-1α的活性調控區域，通過對該區域的共價修飾對PGC-1α的活性發揮調控作用。PGC-1α的C端具有絲氨酸/精氨酸較豐富的區域(arginine-serine-rich domain，RS)和RNA識別結構域(RNA recognition motif，RRM)，現已被證實該部位可以調控RNA轉錄及加工［3］。因此，PGC-1α可以作為一個平臺，通過與核受體結合再募集其他輔激活因子，進而調控下游靶基因的轉錄，最終實現不同的生理功能。

骨骼肌肌型可以分為:Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅱx型。前兩類肌型富含線粒體和葡萄糖轉運體4(glucose transporter type 4，GLUT4)，通過脂肪酸β氧化提供能量，負責肌肉的長期耐力運動。而后兩類肌型所含線粒體和GLUT4較少，通過糖酵解提供快速少量的能量，負責肌肉的急劇運動。PGC-1α最初被發現存在于Ⅰ和Ⅱa型肌纖維中，運動可以促進Ⅱb型肌纖維中PGC-1α的表達，并促進該肌纖維向Ⅰ和Ⅱa型肌纖維的轉變［4］。

運動鍛煉可增加PGC-1α的基因表達，與對照組比較，提高運動強度可升高2．5倍［5］。運行誘導PGC-1α表達水平提高和活性的增強是通過多條信號途徑實現的。其中以Ca2+依賴的信號途徑通路為主，運動促進肌漿網中鈣的釋放，通過鈣調磷酸酶(calcineurin A，CnA)和鈣調素依賴性蛋白激酶IV(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV，CaMKIV)，上調 PGC-1α 的表達［6］。實驗已證實Ca2+通路和P38 MAPK通路是運動引起PGC-1α表達所必須的，且CnA通路控制肌型轉變，P38 MAPK通路則控制著耐力運動后的線粒體生成和血管生成［7］。

2 FNDC5/irisin的結構及生物學功能

FNDC5又稱Ⅲ型纖連蛋白重復包含蛋白2(fibronectin typeⅢ repeat containing protein 2，Frcp2)或過氧化物酶體蛋白(peroxisomal protein，PeP)。小鼠的FNDC5基因位于第4號染色體上，基因長度約為5．1 kb，其中含有6個外顯子。FNDC5的轉錄起始調控區位于第一個外顯子;第1和第2外顯子共同表達信號肽;第2和第3外顯子共同表達Ⅲ型纖連蛋白組件;第4和第5外顯子則表達跨膜結構域。小鼠的FNDC5蛋白由209個氨基酸組成，分子質量約為23 ku，其中1～30氨基酸是信號肽;31～114氨基酸為Ⅲ型纖連蛋白組件;151～172號氨基酸為疏水的跨膜結構域。FNDC5在切除N端信號肽后，在GLU142處被蛋白水解酶裂解，形成一段約為110個氨基酸的多肽片段，即irisin。irisin的命名源于希臘神話中彩虹女神Iris的名字，暗喻其像Iris一樣，作為骨骼肌的使者，傳遞骨骼肌的信號并溝通骨骼肌與外周組織的關系，其序列在種屬間高度保守，人和小鼠的irisin氨基酸序列的同源性為100%［2］。

通過基因芯片技術研究發現運動小鼠骨骼肌中有5種 PGC-1α依賴的分泌蛋白被上調，FNDC5就是其中之一［2］。當骨骼肌特異性敲除基因的PGC-1α小鼠體內，FNDC5基因的表達會減少。提示PGC-1α可上調FNDC5基因的表達。

研究顯示，長期運動對骨骼肌中FNDC5的表達有顯著的促進作用。在小鼠，一次急性運動后5 h，骨骼肌FNDC5的mRNA表達并沒有改變;但3周的自由跑輪運動訓練后12 h，小鼠骨骼肌中FNDC5的mRNA表達顯著上調，血漿中irisin的水平也顯著升高。同樣，在以60歲以上的肥胖人群為研究對象的實驗中也可發現上述現象［8］。

傳統的觀點認為，成人不具有棕色脂肪組織。但隨著核醫學技術的發展，正電子發射型計算機斷層顯像(PET)的應用顯示成人擁有棕色脂肪組織(尤其在寒冷低溫條件下)，其主要分布于頸下、鎖骨上和脊柱旁等區域［9］。且棕色脂肪組織的產熱能力和機體的白色脂肪組織水平呈反比，即棕色脂肪組織的產熱能力越強，機體的白色脂肪組織水平越低，越容易抵抗肥胖［10］。

最近，一種新的脂肪組織-褐色脂肪組織被分離提出，它富含線粒體，通過解耦聯蛋白(uncoupling protein1，UCP1，它是棕色脂肪和白色脂肪的一個重要區別［11］)解偶聯呼吸，前列腺素(PG)PGE2/PGI2促其生成，可消耗能量、維持體溫［12］。

irisin最大的生物學功能就是促進UCP1的表達，誘導脂肪小滴形成，增加線粒體密度，增加脂肪細胞氧耗，導致脂肪細胞向褐色脂肪細胞表型轉變，又叫做白色脂肪“褐色化”:在皮下脂肪細胞中，FNDC5可以在納摩爾濃度水平下，將UCP1 mRNA的表達水平增加7倍，免疫組化結果提示UCP1陽性脂肪細胞顯著增多，并伴有大量的脂肪小滴分布，電子顯微鏡結果表明FNDC5處理的細胞線粒體密度顯著增加，線粒體基因表達增強，呈現褐色脂肪細胞表型［13］;體外研究顯示［2］:給野生型 BALB/c小鼠靜脈注射整合了FNDC5基因的腺病毒載體(含1 010個病毒顆粒)，結果顯示:小鼠血漿中irisin的水平較注射前升高了3倍，在不影響其活動和進食的情況下，能量消耗了增加了100%，且小鼠未出現任何不良反應;注射腺病毒載體10 d后，其皮下脂肪中UCP1 mRNA的表達增加了13倍，PGC-1α mRNA的表達也有少量增加，提示血漿中irisin水平適當提高后可誘導體內白色脂肪具有棕色脂肪細胞特征。在游泳運動7 d的大鼠，腹膜給予50μg的FNDC5抗體后，運動上調的皮下脂肪組織UCP1則被抑制。

循環中irisin濃度與肌肉質量密切相關［14］，研究缺乏肌肉生長抑制素的小鼠顯示伴隨著肌肉質量增加的同時，肌肉中PGC-1α和FNDC5的表達、血中irisin濃度、白色脂肪棕色化也同樣增加［15］。上述研究表明通過運動增加肌肉質量將從分子水平改善人體的健康。

3 結語

現代人的生活方式缺乏運動，因此，對于那些不愿運動或不能參加運動的人群來說，闡明運動作用人體的機制、開發模擬運動效果的藥物顯得更為重要。正如前段所述，運動通過PGC-1α-FNDC5/irisin-UCP1通路調節著機體的代謝。作用于以上通路中任一環節的藥物都將改變機體的代謝方向。目前許多藥物正處于基礎實驗階段，如肝X受體激動劑 T0901317，研究發現每周 1次腹腔注射T0901317治療高脂飲食誘導的肥胖小鼠后，阻斷了肥胖的進展及與肥胖相關的胰島素抵抗及糖耐量調節受損，實時熒光定量PCR分析這些肝X受體激動劑治療的小鼠發現，UCP1和PGC-1α等與能量代謝有關基因的mRNA水平顯著升高［16］。或許像胰島素的發現及可人工生產一樣，外源性的irisin將會給肥胖等代謝性疾病的治療帶來新的希望。

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