新版GMP認證申報資料所存問題與現場檢查常見缺陷分析

徐衛國 段國華

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中藥股份有限公司，江西鷹潭335200）

0 引言

隨著新修訂GMP的發布，國家藥品監督管理總局出臺了《藥品GMP認證申請資料要求》，申報資料更加側重企業質量管理體系及風險管理等軟件管理情況的描述，凸顯了新修訂GMP的重點關注內容。本文的分析能幫助藥品生產企業正確掌握新版GMP認證資料填報要求，更好地克服在申報過程中出現的問題，提高申報質量和效率。對32家已通過新版GMP認證檢查企業存在的問題和缺陷進行客觀分析，筆者希望能為準備新版GMP認證企業提供一些幫助和借鑒。

1 新版GMP認證申報資料總體要求

1.1 企業的總體情況

1.1.1 企業信息要求

企業名稱、注冊地址、生產地址、郵政編碼、聯系人、傳真、聯系電話（包括應急公共衛生突發事件24h聯系人、聯系電話）和企業簡介及歷史沿革。

1.1.2 企業的藥品生產情況

簡述企業獲得（食品）藥品監督管理部門批準的生產活動，包括：（1）進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息。（2）營業執照、藥品生產許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發的相關證明文件的復印件。藥品生產許可證應包括正、副本及變更記錄的復印件和獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠區來填寫，并注明是否常年生產，近3年的產量列表作為附件）；近3年的產量列表中建議注明品種、規格、批次、批量和產量。（3）生產地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出，并應在附件中予以標注。

1.1.3 本次GMP認證申請的范圍

本次GMP認證申請的范圍列出：（1）本次申請GMP認證的生產線、生產劑型、品種，并附相關產品的注冊批準文件的復印件。（2）最近一次（食品）藥品監督管理部門對該生產線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結果、缺陷及整改情況，并附相關的GMP證書），如該生產線經過境外的GMP檢查，一并提供其檢查情況。（3）附前次認證不合格項目情況表原件及復印件，如有境外的GMP檢查，也應提供檢查日期、檢查結果、缺陷、整改情況及不合格項目情況表原件及復印件。

1.1.4 上次GMP認證以來的主要變更情況

簡述上次認證檢查后關鍵人員、設備設施、品種的變更情況。如有變更，應附相應的批件或備案表或備案編號。

1.2 企業的質量管理體系

1.2.1 企業質量管理體系的描述

質量管理體系的相關管理責任，包括高層管理者、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人和質量保證部門的職責和權限：（1）明確規定一般的和具體的質量職責、質量方針和質量目標；（2）明確規定影響質量的每一項活動的職責和權限，應賦予充分的職責、組織的獨立性和權限，以便按期望的效率達到規定的質量目標；（3）規定不同活動之間的接口控制和協調措施；（4）為了組建一個結構合理且有效的質量體系，工作的重點應該是查明潛在的或實際的質量問題并采取預防或糾正措施。

簡要描述質量管理體系的要素，如適用范圍、質量體系的結構（職責和權限、組織結構、資源管理、工作程序）、質量體系的文件（質量手冊、質量計劃、質量記錄）、質量體系審核、評審、評價及持續改進措施等主要程序、過程。

1.2.2 成品放行程序

成品放行程序包括放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等），包括受權人及轉受權人的簡歷。

1.2.3 供應商管理及委托生產、委托檢驗的情況

概述供應商管理的要求，包括供應商的分級管理、采用新供應商基本質量要求、變更管理、物料（不同供應商）比對質量回顧與標準，以及在評估、考核中使用到的質量風險管理方法。

簡述委托生產的情況：委托生產品種及組織管理情況，特別是委托生產的質量控制、產品放行、質量回顧情況，并附委托生產批件。

簡述委托檢驗的情況：如有委托檢驗，包括原輔料、包材委托檢驗等，應有委托檢驗項目清單，并說明其管理及備案情況；如無委托生產或委托檢驗，應明確寫明“無委托生產、委托檢驗”。

1.2.4 企業的質量風險管理措施

簡述企業的質量風險管理方針，采取何種方法、何種措施、通過什么形式、依據什么文件等等；簡述質量風險管理活動的范圍和重點，以及在質量風險管理體系下進行風險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。

1.3 人員

生產部的申請認證車間、質量部應具體到班組，如QC一般應包括理化檢驗、微生物檢驗和留樣管理。企業關鍵人員及從事質量保證、生產、質量控制主要技術的人員，應提供企業關鍵人員的資質與學歷復印件，規范中對資質有要求的崗位人員，需提供資質證明材料。質量保證、生產、質量控制、貯存和發運等各部門的員工數應與生產規模相適應。

1.4 廠房、設施和設備

1.4.1 廠房

（1）簡要描述企業概況。建筑物的建成和使用時間、類型（包括結構以及內外表面的材質等）、總面積和建筑面積等；廠區總平面布局圖、生產區域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進行的生產活動。工藝設備平面圖中應標明各車間（注明認證范圍涉及的生產車間）、倉儲、質檢場所和公用系統（至少包括HVAC、工藝用水、壓縮空氣）的位置。

（2）簡要描述申請認證范圍所有生產線的布局情況。詳細描述生產車間概況；工藝布局是否合理；車間的竣工時間、面積、凈化面積、年設計生產能力，車間生產品種的情況，是否有非藥物產品共線生產情況，原料藥是否分別寫明合成及精制車間情況；共線生產的設施、設備，中藥前處理車間及提取車間，倉庫、貯存區域是否與生產品種相適應。

（3）簡要描述倉庫、貯存區域以及特殊貯存條件。

（4）空調凈化系統的簡要描述：空調凈化系統的工作原理、設計標準和運行情況，如進風、溫度、濕度、壓差、換氣次數、回風利用率等，HVAC系統數量，對應型號、控制區域（圖）面積、潔凈級別；局部層流狀況描述，確認與驗證狀況描述；空調系統的維護和保養：建議含空氣凈化機組示意圖及空氣凈化系統控制區域圖，空調系統進行趨勢分析（或方案），包括懸浮粒子數、沉降菌、浮游菌、換氣次數、風速的分析。

（5）水系統的簡要描述：包括水源、制水能力、制備過程及主要參數、分配系統材質；確認與驗證狀況描述，運行維護情況描述（循環方式、清洗消毒、監控）；工藝用水是否符合質量要求，提供水系統管路圖（包括用水點分布）；水系統是否進行趨勢分析，包括電導率、總有機碳、微生物等；水系統的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。

（6）其他公用設施的簡要描述，如壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。

1.4.2 設備

列出生產和檢驗用主要儀器、設備、序號、名稱、制造廠家、規格型號、生產能力、安裝位置、確認與驗證時間、驗證周期（校驗周期）。

清洗和消毒：簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況，針對不同設備和不同品種制訂相應的清潔方法。

與藥品生產質量相關的關鍵計算機化系統：簡述與藥品生產質量相關的關鍵的計算機化系統（如物料管理系統、稱量系統、生產控制系統等）；主要系統設計、使用情況描述（系統控制圖）；主要系統驗證情況描述。

1.5 文件

文件系統結構層次描述，文件分類情況描述，文件結構圖；內容是否包括2010版GMP新增內容，如風險管理等文件；簡要描述文件的起草、修訂、批準、發放、控制和存檔系統。

1.6 生產

1.6.1 生產的產品情況

所生產的產品情況綜述（簡述）：產品與生產車間（線）對應情況、產品歷史情況、批量、產量情況、產品控制情況（關鍵質量屬性、生產控制方式）等；本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質量控制點與項目（工序、控制項目、指標、頻次）。

1.6.2 工藝驗證

簡要描述工藝驗證的原則及總體情況，包括驗證方式、組織部門、流程、周期、再驗證、變更驗證等；認證產品工藝驗證情況登記表（品名、規格、車間、驗證時間）。

1.6.3 返工、重新加工

簡述返工、重新加工的管理原則、方式，進行返工、重新加工的批次情況，是否寫入了企業年度產品質量回顧分析報告中。

1.6.4 物料管理和倉儲

（1）倉儲物料管理情況（驗收、儲存、待驗、取樣、合格、發放、退回）；（2）車間物料（領料、周轉）、半成品（儲存條件、周期、發放等）管理情況描述；（3）成品管理情況（待驗儲存位置、入庫時間、發放）；（4）不合格品管理情況（發現與報告、批準、暫存、處理、偏差管理等）；（5）物料是否有相應的質量標準；計算機倉儲管理是否經過驗證；主要物料供應商目錄是否變更；（6）存在的不合格物料和產品的批次情況，是否寫入了企業年度產品質量回顧分析報告中。

1.7 質量控制

描述企業質量控制實驗室所進行的所有活動，包括質量標準制訂批準管理、方法的確認與驗證等情況，檢驗結果超標批次列表；質量管理組織情況（機構劃分與職責、工作流程等），質量控制實驗室人員的資質與經驗列表；人員變更情況；質量檢驗場所平面布局圖；持續穩定性實驗管理情況；取樣、留樣、試劑、試液、培養基、鑒定菌、對照品是否有相應的管理規程。

1.8 發運、投訴和召回

1.8.1 發運

簡要描述產品在運輸過程中所需的控制，如溫度、濕度控制；確保產品可追蹤性的方法、發運記錄信息是否全面，如產品名稱、規格、批號、數量、收貨單位和地址、聯系方式、發貨日期、運輸方式等信息。

1.8.2 投訴和召回

簡要描述處理投訴和召回的程序，本次認證品種投訴、召回批次及處理情況。

1.9 自檢

簡要描述自檢系統，重點說明計劃檢查中的區域選擇標準、自檢要求與頻次、自檢的實施和整改情況。

2 新版藥品GMP認證申請資料所存問題

2.1 企業組織機構圖信息不全

企業組織機構圖不全，如缺少質量管理組織機構圖、生產管理組織機構圖；未在組織機構圖中標注法人、質量受權人、總經理等關鍵人員。

2.2 品種注冊資料不全

企業未在《申請認證范圍劑型和品種表》中標明常年生產品種；未列出本次認證的生產線生產劑型、品種信息以及相關產品的注冊批準文件、注冊變更批件及常年生產品種質量標準的復印件。

2.3 申請認證品種未完成再注冊

部分企業申請認證的品種未完成品種再注冊，未能提供結論為“經審查，本品符合《藥品注冊管理辦法》的有關規定，同意再注冊”的藥品再注冊批件，此種情況應提供市局出具的現場核查表及省所檢驗報告書（3批）復印件，之后方可繼續進行GMP認證申請技術審查。

2.4 相關平面布置圖提供不全

未提供企業周圍環境圖，未提供質量檢驗場所平面布置圖及空氣凈化系統的送、回、排風圖，未提供生產區域空氣凈化系統的送、回、排風圖；未在平面圖上標識物料稱量的位置。改造后廠房車間潔凈區潔凈度標注仍為十萬級、萬級，未采用新修訂GMP中潔凈度的劃分標準A、B、C、D級。

此外，申請認證的企業，未提供由有資質單位出具的近期的潔凈區潔凈度檢測報告。

2.5 未提供驗證匯總列表

企業僅對驗證情況進行了概要性的描述，未提供驗證情況匯總列表，驗證相關信息不完整。驗證情況列表至少應包括驗證項目、驗證周期、驗證時間、驗證結果及驗證可接受標準。

2.6 藥品生產信息不完整

未對無菌原料藥的直接接觸包裝材料進行說明，未提供相應的包裝材料注冊證明文件，未說明無菌原料藥的瓶塞材質及滅菌方法等相關信息。

3 GMP現場檢查中常見問題和缺陷分析

截至2013年12月31日，對其中32家已通過新版GMP認證檢查的企業存在的問題和缺陷進行客觀統計分析，總共涉及13個劑型和2個原料藥，如大容量注射劑、小容量注射劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、口服溶液劑、合劑、口服液、糖漿劑、膏滋劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、原料藥的新版GMP認證檢查中的現場檢查缺陷項目進行數理統計分析和總結。

3.1 質量方面

新版GMP中涉及質量方面的條款有11條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有4條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及條款為新版GMP第12條（5次），主要缺陷項目涉及的條款分別為新版GMP第12條、第14條。

主要問題：（1）持續穩定性的樣品沒有按《中國藥典》（2010版）規定的長期穩定性試驗條件存放，缺少穩定性試驗箱；（2）化學藥品和中藥產品共線生產是否對藥品質量產生不利影響，企業未進行風險評估。

3.2 機構與人員

新版GMP中涉及機構與人員的條款有22條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有11條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及條款為新版GMP第27條（12次）；主要缺陷項目涉及的條款為新版GMP第18條、第27條。

主要問題：（1）培訓不到位，主要表現在未結合崗位要求進行培訓、培訓記錄不全、未對培訓效果進行評估或評估內容不全等；（2）個別員工承擔職責過多，同時負責純化水系統操作、在線監測、空氣凈化系統操作及維護保養、生產設備的管理及維護保養。

3.3 廠房與設施

新版GMP中涉及廠房與設施條款的有33條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有21條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及條款為新版GMP第58條（4次），主要缺陷項目涉及的條款分別為新版GMP第62條、第63條。

主要問題：（1）無單獨的物料取樣區，取樣車放置在倉庫的物料區；（2）微生物實驗室陽性菌室與微生物檢查室共用；（3）原輔料包材庫常溫區南側墻邊的排水溝部分未密封，易對儲存物料造成污染；（4）企業未保存廠房、公用設施、固定管道建造后的竣工圖紙；（5）倉庫用于監控溫濕度的溫濕度計擺放位置、質檢中心留樣陰涼庫溫濕度計放置位置較隨意，未規定放置位置，未做相應的確認和規定；（6）防止粉塵擴散、避免交叉污染措施不到位，主要表現在稱量間、粉碎間、分裝間、干燥間等產塵房間無捕塵設施或除塵效果不佳。

3.4 設備

新版GMP中涉及設備條款有31條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有20條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及的條款為新版GMP第86條（6次），主要缺陷項目涉及的條款分別為新版GMP第71條、第75條、第84條、第91條、第97條。

主要問題：（1）B級保護的A級配料罐和灌裝機操作臺與地面相距較短，且整個操作臺面較大，對操作臺底部無法進行有效地清潔、消毒；（2）空分生產分餾塔在線監測氧含量儀表損壞未及時維修；（3）口服液配制、灌裝系統清潔規程中，未明確清洗用飲用水加熱的確切溫度；××乳膏劑水相罐、油相罐清潔操作規程中規定的清潔方法與實際操作不一致；（4）提取車間電腦監控系統提取罐的溫度顯示與罐上的溫度計顯示值有明顯差異；（5）多功能車間液體線配制間與配制罐連接的工藝用水輸送管道設計不合理，與熱水管、飲用水管、消毒液管共用一個連接罐體的入口，存在污染產品的風險；（6）純化水貯罐與純蒸汽發生器的連接管道不能有效排空，存在污染隱患。

3.5 物料與產品

新版GMP中涉及物料與產品的條款有36條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有17條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及條款為新版GMP第103條（5次），主要缺陷項目涉及的條款分別為新版GMP第103條、第105條、第106條、第125條、第132條、第134條。

主要問題：（1）潔凈區稱量時，退庫區存放的待退庫的原輔料無內包裝，直接存放在不能有效密閉的塑料周轉桶內。退庫的鋁管內包裝未密閉。（2）企業未明確按批號或編號管理物料類別。個別物料未按規定進行編號管理，不易追溯。（3）標簽、說明書貨位卡顯示與庫存不一致。（4）備料車間與潔凈區的物料轉運過程中使用轉運桶，個別密封圈已老化破損，不能有效防止污染。（5）印刷小盒、說明書未按批包裝指令中的需求量發放。（6）包裝間對不合格的待包裝產品的處理無記錄，原料倉庫內不合格的凡士林移入不合格品庫未及時履行審批手續。（7）對已包薄膜衣片的中間產品進行了回收處理。

3.6 確認與驗證

新版GMP中涉及確認與驗證的條款有12條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有6條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及條款為新版GMP第148條（8次），主要缺陷項目涉及的條款分別為新版GMP第138條、第140條、第143條、第148條。

主要問題：（1）驗證工作未能全面涵蓋證明有關操作和關鍵要素是否得到有效控制，如未驗證設備清潔用水溫度對清潔效果的影響，未驗證生產過程改為人工用周轉桶轉移藥料是否增加污染的風險；（2）對乳化罐、存儲罐、油相罐清潔驗證時使用擦拭法擦拭的位置選取不當；（3）臭氧消毒系統驗證有效滅菌濃度和自凈時間只有1次數據，對臭氧有效滅菌濃度的維持時間未進行驗證；（4）工藝驗證材料中未明確提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中靜置24h的相關溫度要求，工藝規程、崗位操作規程中均無溫度要求，現場詢問操作人員也回答沒有相關要求；（5）部分生產設備性能確認不完整，如熱風循環烘箱只做了熱分布空載驗證，未做同步驗證；（6）切藥機清潔驗證資料中缺少對設備的清洗操作過程、檢測最終清洗水的pH值檢測報告；（7）空調凈化系統確認過程、風管清潔、檢漏記錄未歸檔；（8）××××顆粒工藝驗證過程中的顆粒干燥工序其關鍵工藝參數水分無取樣時間，箱式沸騰干燥機加料量不明確；（9）工藝驗證中后3批產品各雜質峰面積之和較前3批產品有所擴大時，未作進一步分析和評價；（10）無菌產品關鍵生產設備設計存在缺陷，設備清潔、滅菌效果驗證工作不完善。

3.7 文件管理

新版GMP中涉及文件管理條款的有34條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有19條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及的條款為新版GMP第175條（6次）、第155條（5次）、第158條（5次）、第174條（5次），主要缺陷項目涉及的條款為新版GMP第164條、第168條、174條、第175條、第183條。

主要問題：（1）申報材料中未提供現行有效的質量標準，實際檢驗過程中未使用現行有效的質量標準，且企業成品報告單上自己規定含量的范圍，而且樣品含量測定每份樣品高效液相測定只進1針，不符合SOP規定；（2）生產工藝規程未按每個品種每個批量制定，而是一個批量范圍，工藝驗證不能涵蓋實際生產的批量狀況；（3）批生產記錄內容不完整，如煅×××（20120301、20120302、20120303），倉庫內為煅×××粉，批生產記錄中無粉碎工序記錄；（4）不合格品（×××膠囊）銷毀沒有記錄；（5）批生產記錄中特殊藥品配制時的操作人、配制人為同一人簽名。

3.8 生產管理

新版GMP中涉及生產管理條款的有33條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有8條，其中出現頻次較高的缺陷項目內容涉及的條款為新版GMP第191條（7次），主要缺陷項目涉及的條款為新版GMP第189條、第194條、197條。

主要問題：（1）生產車間人員整體進入A/B級潔凈區的配制及灌封區，對藥品生產易產生污染；（2）生產過程中防止污染和交叉污染措施不到位；（3）灌封機手工用不銹鋼勺加料；（4）潔凈區使用易脫屑、發霉的清潔工具，使用易產生顆粒的洗衣粉。

3.9 質量控制與質量保證

新版GMP中涉及質量控制與質量保證條款的有61條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有24條，主要缺陷項目內容涉及的條款分別為新版GMP第221條、第222條、第223條、第227條、第230條、第242條、第248條、第250條、第256條、第260條、第266條。

主要問題：（1）實驗室管理不規范，如滴定液未按規定要求保存；滴定液3個月后復標未進行穩定性考察；質量控制實驗室產品檢驗記錄未真實記錄使用儀器型號、色譜柱編號、對照品配制液制備記錄，不利于檢驗結果的追溯與復核；檢驗用對照品實物與臺帳不相符；試液無配制記錄，試液用于成品檢驗時無發放使用記錄；QC微生物限度檢查室沉降菌監測的實驗記錄，未按規定填寫動態情況下現場操作人員數量及位置；培養基貯存條件不符合規定要求。（2）無菌原料未在無菌取樣間取樣；取樣后的原料取樣標簽只有用記號筆記錄的批號信息，已開檢的樣品與未檢的樣品混放；未詳細規定取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，以及取樣器具的清潔方法和貯存要求。（3）文件中未規定中間品相對密度測定時的溫度要求。（4）產品在批準放行前對每批藥品進行質量評價內容不全，未確認主要生產工藝和檢驗方法。（5）自制工作標準品未按規定要求標化；雜質檔案材料歸檔不全，僅有有關雜質的液相圖譜。（6）質量受權人、質檢中心主任、質保部QA人員工作職責與實際履職情況不吻合，如產品放行單上應是質量受權人簽字放行，而實際上存在其他人簽字放行的現象。（7）變更控制管理不到位。如配制車間稱量罩有機玻璃檔板拆除未進行污染風險評估；凝膠制劑工藝規程發生變化（自乳化罐倒入周轉桶后灌裝），未按變更控制要求進行變更，相關生產記錄未如實記錄操作過程。（8）偏差處理不到位。輔料在生產過程中被污染后未及時啟動偏差處理的書面程序；產品可回收率偏高，收率超出規定限度，企業未按偏差控制程序處理，未啟動糾正和預防措施；現場檢查時停電，質量部正在進行霉菌培養但檢驗員未按《偏差處理操作規程》要求填寫《偏差處理單》。（9）質量管理部門對主要原輔料供應商資質證明文件收集不全；供應商管理程序規定物料分為幾類，但沒有具體分類標準和相應的審計要求，如審計資質、是否要現場審計等；原料藥供應商質量檔案內容缺少現場質量審計報告、定期質量回顧分析報告。（10）持續穩定性考察未按要求進行。主要表現在未制訂持續穩定性考察方案；留樣穩定性考察數據統計顯示含量測定出現了明顯的不良趨勢，未進行回顧分析。

3.10 委托生產與委托檢驗

新版GMP中涉及委托生產與委托檢驗的條款有15條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有2條，分別為新版GMP第281條、第289條。

主要問題：（1）合同內容不完整，如無委托檢驗受托方必要的信息資料，委托合同中未規定運輸途中的保存條件及何方負責取樣和檢驗；（2）未明確規定受托方是否在委托方的廠房內取樣及由何方負責取樣等。

3.11 產品發運與召回

新版GMP中涉及產品發運與召回條款的有13條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有2條，分別為新版GMP第295條、第299條。

主要問題：（1）企業明確質量管理部門負責藥品召回管理工作，但未指定專人負責組織協調該項工作；（2）銷售記錄無收貨單位名稱全稱和詳細地址。

3.12 自檢

新版GMP中涉及自檢條款的有5條，現場檢查發現缺陷項目所涉及的條款有3條。

主要問題：（1）自檢流于形式，未能主動及時發現質量風險控制點，并未針對發現的問題做出評價結論，未提出糾正和預防措施；（2）未制定自檢計劃，自檢操作缺少自檢方案或方案內容較簡單；（3）自檢報告內容不全，未對自檢過程中觀察到的所有情況進行描述，自檢情況未按規定向企業高層管理人員報告。

4 實例：某公司藥品GMP認證現場檢查不合格項目

認證劑型：片劑、顆粒劑、硬膠囊劑（含中藥前處理和提取）。

4.1 主要缺陷（1項）

公司部分人員培訓效果不佳，倉庫驗收人員對到貨初驗程序、記錄填寫等要求不熟悉；取樣人員（×××）對中藥材、廣東××浸膏取樣方法、現場取樣位置、器具等要求不熟悉。（新版GMP第27條）

4.2 一般缺陷（14項）

（1）2013年度企業新進員工（××）健康檔案內容不全，無胸透檢查項目。（新版GMP第31條）

（2）干燥間（房間編號：××××）頂棚安裝的照明燈罩脫落，未及時維護。（新版GMP第50條）

（3）制粒配漿間蒸汽管道漏水，未及時維修；制粒配漿間可傾式反應鍋蒸汽管道維護不到位。（新版GMP第72條）

（4）口服固體制劑車間（房間編號：××××）生產用模具未懸掛狀態標志，模具、篩網管理規程中未明確規定保養周期。（新版GMP第78條）

（5）企業接收中藥材核對外包裝上標示內容的接收記錄不完整，未記錄采收加工日期、產地等內容。（新版GMP第106條）

（6）包裝后的成品存放在外包間待驗。（新版GMP第128條）

（7）召回產品××膠囊（批號：13030601、13030602）未按退貨程序進行處理，未填寫《返工申請表》、《退貨返工處理單》。（新版GMP第136條）

（8）醇沉罐清潔驗證（××××）的驗證報告中未對噴淋效果進行確認。（新版GMP第143條）

（9）企業玻璃鋼組裝冷庫使用操作規程（SOP-××××）文件規定，操作工最少每小時觀察運轉情況并記錄溫度。而實際上冷庫分2組，其設置打印溫度時間間隔分別是未規定和半小時，文件未定期審核和修訂；實驗室化學試劑標簽出現同一文件編號的2種版本。（新版GMP第158條）

（10）×××片（批號：FX-13102101）××干膏粉的稱量記錄未記錄每次稱量的實際數量；復方××膠囊（批號：131201）未記錄煎煮溫度。（新版GMP第175條）

（11）待包裝的復方××片（批號：13120601）容器上未貼標簽，未標明物料名稱、規格和批號。（新版GMP第191條）

（12）××提取物（批號：130510）批生產記錄中沒有蒸餾、煎煮崗位的清場記錄。（新版GMP第201條）

（13）××片（批號：13110401）檢驗記錄中部分液相圖譜未有操作人簽名。（新版GMP第223條）

（14）召回產品××膠囊（批號：13030501）《退貨入庫分流單》中數量為149盒，實際召回數量為140盒，未在最終報告中進行說明。（新版GMP第304條）

5 實施新版GMP存在的主要問題

經過對32家藥品生產企業進行綜合分析，容易產生的缺陷比較集中地體現在質量控制與質量保證等質量體系的有效性方面，如對質量保證體系構成要素理解不清楚、把握不準確、使用不熟練，對質量風險控制管理和驗證工作做得不細、不透等。筆者認為，當前藥品生產企業在實施新版GMP方面所存在的問題主要有以下幾方面：

（1）控制與措施的結合問題。企業難以對變更控制、偏差處理、糾正和預防措施（CAPA）等方面進行有效的結合，存在程序制定不夠完善或者未按照制定的程序要求完成相應工作的現象。

（2）新概念理解與運用問題。對趨勢分析、警戒限、糾偏限、年度產品質量回顧分析等新概念的理解不透，應用機械，存在生搬硬套的情況。

（3）質量風險管理問題。部分企業在實施的過程中，對質量風險管理尚處于初期階段或停留在理論層面，不能將企業自身的管理特長、產品和生產實際相結合。尤其是在2013年底通過乙肝疫苗質量風波情況的調查，更加要求藥品生產企業加強藥品質量風險控制管理工作。

（4）文件體系制定與完善問題。新修訂GMP所需要的文件體系，包括生產管理、質量管理、實驗室管理、設備管理、人員管理、廠房和設施管理、文件管理所需要的文件目錄都應相對規范和統一，盡量避免各行其是，使制定的文件目錄能夠滿足新修訂GMP的檢查要求。

（5）認證時現場檢查動態生產的問題。企業在申請認證正式受理之日起，就應做好隨時接受申報生產線常年生產品種動態生產的準備。在現場檢查過程中，企業相關生產線的關鍵生產步驟均應具備動態生產條件，力求還原日常生產情況。檢查組可根據檢查時間安排，合理選擇企業的動態生產工序進行現場檢查。必要時，質量控制環節也可要求操作人員現場操作，考察人員操作能力。如常見的口服固體制劑生產車間一頭四尾（干混懸劑、片劑、硬膠囊劑、顆粒劑）共線生產時，至少應對混合、制粒、壓片、膠囊充填等關鍵生產工序進行動態生產檢查，而不僅僅只選擇其中一個共同的生產工序混合或者選擇內包或外包等不能反映關鍵生產情況的工序。如果是原料藥生產線檢查，應選擇影響產品質量的關鍵工序作為檢查重點，而不應僅僅選擇內包或外包工序，這些都要在動態生產中進行現場檢查。

6 結語

截至2013年12月31日，SFDA通報全國已有796家無菌藥品生產企業全部或部分車間通過新修訂GMP認證。全國無菌藥品生產企業共1319家，已通過認證的企業占60.3%。截止到2013年10月，全國共有3839家非無菌藥品生產企業，通過新修訂GMP認證的藥品生產企業（不含醫用氧、中藥飲片及體外診斷試劑）為778家（其中核發969張證書），占非無菌藥品生產企業總數的20.3%。據不完全統計，到目前全國各地仍有非無菌藥品生產企業近2300家需要通過認證，可見新版GMP認證工作任重道遠，要在規定的時限內（2015年12月底）完成這項重要工作，更加需要藥品生產企業和各級藥監部門的共同努力。同時，希望本文能為藥品生產企業做好新版GMP認證前的各項準備工作，提供有益的幫助和借鑒。

［1］藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［S］

［2］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南［M］.中國醫藥科技出版社，2011