用于薄膜包衣生產包衣機的基本要素探討

吳云琦

（上海信誼藥廠有限公司，上海201206）

0 引言

隨著薄膜包衣技術的飛速發展與對藥品質量要求的不斷提高，人們對片劑薄膜包衣的質量提出了更進一步的要求，相應也給高效包衣機的合理選用提出了新的課題。對片劑薄膜包衣來說，除對薄膜包衣液與素片有要求外，也與高效包衣機的選用有關，即選擇與使用。為此，本文將對用于薄膜包衣生產包衣機的基本要素進行探討，目的是為了高效包衣機能有效、完美地為薄膜包衣服務，進而提高薄膜包衣的質量。

1 薄膜包衣的質量要求

在2010版中國藥典二部[1]附錄IA薄膜包衣質量的要求中提及“薄膜衣片的包薄膜衣檢查重量差異應符合規定”，同時要求“片劑外觀應完整完潔，色澤均勻，……”。

而藥品GMP指南（口服固體制劑）[2]對薄膜包衣質量的要求包括：（1）外觀檢查，包括刻字、顏色、污點等；（2）平均片重與片重差異；（3）崩解時間；（4）厚度；（5）干燥失重。

從上述可知，國內對薄膜包衣質量（特別是外觀）的檢測和評定還處在人工目測階段，無法定量、定性地作出評價。然而，國外對薄膜包衣質量評價的項目很多，如表面粗糙度、表面光澤度、膜厚度均勻性、薄膜衣的缺陷等[3]。其中，文獻［3］認為形成薄膜包衣外觀的缺陷有開裂、標識架橋、剝落、皺皮、花斑、粘結、色澤差異、針孔及氣泡等；國內文獻［2］則認為形成的薄膜包衣外觀缺陷常有短暫粘連與皺皮。

2 用于薄膜包衣生產包衣機的基本要素探討

藥品GMP指南（口服固體制劑）認為薄膜包衣過程的主要參數如下：入口空氣流量、入口空氣溫度、噴霧流量、噴霧霧化壓力、噴槍到片床的距離、噴射的角度和方向、出口空氣的溫度、出口空氣的露點、片床的溫度、鍋的轉動速度、包衣液的溫度。因此，可圍繞這幾個方面進行探討。

2.1 鍋（即滾筒）的轉動速度

一般認為，包衣滾筒轉速太低，片芯則會發生大量粘結，造成類似“粘結”的質量問題；包衣滾筒轉速太高，則會因過分摩擦而導致“剝落”或碎片[4]。這里便引出了2個問題，即恒定滾筒轉動速度優化的選用以及滾筒轉動速度在整個包衣過程是否可變。

（1）滾筒轉動速度優化的目的是維持片料床的適宜速度，既能保證片芯有效地翻動，又能保證片芯不會飛出片料床。可用以下方法確定速度的范圍：首先，當一定量的片芯裝入滾筒后，嘗試啟動從最小速度開始慢慢增加，同時觀察滾筒內任何地方的片芯是否均能翻動，即是否能消除片芯翻動的盲區，則此時增加的速度為最小速度。然后，繼續增大滾筒轉速，觀察有單個片芯跳出霧化所覆蓋的片料床區域時，則可認為此速度是適用的最大速度[4]。以此指導操作者合理設定轉速。

（2）關于滾筒轉動速度在整個包衣過程中的可變性問題。國內部分高效包衣機在整個包衣過程中的滾筒轉動速度是基本不變的，而包衣過程是由霧化和干燥2個階段所組成的，其中霧化過程約占總包衣過程的40%左右。在霧化過程中，包衣液在片芯上的薄膜需達到完整，此時鍋轉動速度應用最小速度。在干燥階段中，為了增加片床的被包敷片芯的運動通道或間隙，以達到干燥均勻一致目的，此時的滾筒轉動速度則需用最大速度。由此看來，高效包衣機的滾筒轉動速度應變頻可調，且能有菜單來設定其變化。文獻［3］證明，與單一轉速相比，通過用有變化的轉速生產的包衣產品的衣膜更光滑、更完全。

小結：（1）滾筒的轉動速度過快：素片磨損加大，平均片重降低；易產生磕邊、碎片等現象；單位面積的片床吸附到的包衣液少，增加素片損壞的幾率。（2）滾筒的轉動速度過慢：素片表面細粉來不及除去，易隨包衣液吸附到片面，導致片面光潔度差；包衣液噴到片面來不及干燥，導致片芯水分增加，刻字片形成架橋現象等。因此，滾筒的轉動速度應適中。

2.2 噴霧流量與噴霧霧化壓力

噴霧流量（即霧化量）是單位時間對噴出的包衣液（混懸液）的總量。噴霧霧化壓力包含2個概念，即噴槍口霧化汽與混懸液產生薄霧的壓力和霧化汽本身的壓力。

國內高效包衣機的噴霧系統通常采用蠕動泵。霧化是通過包衣液經蠕動泵和噴槍作用產生的效果，而蠕動泵和噴槍對包衣液的壓力和流量產生直接的霧化效應。其中，霧化量大小一般表現為蠕動泵壓力和流量的大小。當霧化量大時，包衣液噴到素片表面瞬間因不能迅速干燥而導致素片粘連；當霧化量小時，包衣液還沒噴到素片的表面已經變成干粉而不被素片所吸附，從而導致包衣液的浪費和包衣時間的延長，出現部分片劑表面小顆粒粘連、表面粗糙等不合格包衣質量事件[5]。所以，在包衣過程中要求霧化和干燥的一致性。而霧化一致性所表現的關鍵之處是蠕動泵壓力和流量的一致性，且保證噴霧系統不堵塞。

國內高效包衣機用作薄膜包衣時，對包衣液的霧化控制有2種，一是蠕動泵對包衣液霧化的恒壓變量控制；二是通用定量蠕動泵對霧化的控制。其中，以恒壓變量控制為佳。

王小倫等研制用恒壓變量蠕動泵取消噴槍支架的回流裝置[5]，其特點：（1）用恒壓變量蠕動泵取消噴槍支架的回流裝置，使包衣液直接用恒壓變量蠕動泵輸送至噴槍，其流量是由閥門定壓供給噴槍使用，使噴槍包衣液的流量保持壓力平衡，且流量達到一致。同時，整套裝置清洗方便。（2）包衣液流速快，包衣液在噴嘴的停留時間短，能保證噴槍不堵塞。（3）保證流量一致性、壓力穩定性和霧化一致性，縮短包衣時間，節省包衣液，降低包衣成本。

2.2.1 噴霧流量

噴霧流量直接影響霧滴的粒徑。文獻[3]認為，在薄膜包衣過程中，噴霧速率增加，會使霧滴的粒徑增大。同時，粗糙度隨液體流速增加而增加，如果此時霧滴鋪展不好或互相凝結，會產生粗糙表面。當霧化速率提高時，薄膜衣邊緣開裂發生率降低，但標識架橋現象的發生率提高。

小結：（1）噴霧流量過大，包衣液來不及霧化，形成液滴滴入片床，導致粘片。（2）噴霧流量過小，霧化效果差，延長包衣時間。

2.2.2 噴霧霧化壓力

噴霧霧化壓力不僅影響霧滴的粒徑分布，且影響氣體流量。文獻[3]認為，霧化氣壓增加，可導致膜表面粗糙度降低。這是由于霧化氣壓增加，使霧化氣體離開噴嘴四周環隙的速度增加，并提高了霧化及噴射氣量；相應的，這些現象又提高了霧化氣體的速度和能量。由于霧滴是借助于霧化氣體運載和推進的，它們的動量和動能也隨之增加。動量較大的霧滴在片劑表面更易得到強制性地鋪展。同時，霧化壓力增加，形成平均直徑較小的霧滴，降低了大液滴的發生率，加上到達基片的時間縮短，也會降低表面粗糙度。另外，增加霧化氣壓，被封入薄膜內的氣泡減少，薄膜衣密度和硬度增加，包衣片的機械強度降低。由于霧化氣壓增加而使鋪展性提高，會增加薄膜衣的內應力，薄膜衣邊緣開裂的發生率增加。氣壓變化對霧化中霧滴干燥的發生率幾乎沒有顯著的影響。

小結：（1）噴霧霧化壓力過高：頻繁開關。（2）噴霧霧化壓力過低：噴槍不工作；包衣液霧化液滴過大造成滴漿；霧化效果不好，片床表面均勻度差。

2.3 噴槍到片床距離與噴射的角度和方向

2.3.1 噴槍到片床距離

若噴槍到片床的距離增加，文獻[3]認為會使霧滴到達基片前的溶劑揮發程度加大，霧流中霧滴密集區減少。距離增加也會使霧滴到達基片時的動能降低。這些因素致使產生比較柔軟、粗糙的薄膜衣，易導致霧流中的霧滴干燥，使衣膜短暫粘連現象發生率降低。

小結：（1）噴槍到片床距離過遠：包衣液沒有到達片床就被干燥，導致包衣材料損失；產生色澤差異、產生氣泡；包衣液在片床表面不能形成均勻的直線覆蓋，導致包衣片面不勻，即片床表面的素片有的接觸到，有的沒有接觸到。（2）噴槍到片床距離過近：素片表面的包衣液不能及時干燥，導致粘連、架橋、皺皮；粘壞的素片顆粒細粉粘結到其他片子表面，導致包衣失敗。

2.3.2 噴射的角度和方向

噴射的角度和方向，即霧化噴槍在包衣滾筒內的位置，國內包衣機以噴槍對著滾筒體下方位模式為主。由于霧滴在移動過程中，其黏度、距離不同，在聚結和蒸發的過程中會影響霧滴粒徑的大小。在實際工程中，可通過調節噴槍相對于片床的位置和噴射方向，以改變霧滴形成后往片床移動過程中的聚合和粒徑大小。

2.4 入口空氣流量與溫度

2.4.1 入口空氣的流量

入口空氣流量過大：溫度上升速度慢，素片加熱時間延長，會導致素片磨損程度增加，也會導致包衣鍋內形成正壓。

入口空氣流量過低：包衣時間延長，導致素片開裂；包衣鍋內負壓太大，不利于操作。

2.4.2 入口空氣的溫度

入口空氣溫度過高：對溫度敏感的藥物質量有影響；包衣液提前干燥，增加包衣材料用量。入口空氣溫度過低：包衣液來不及干燥，落入片床，導致粘片。

2.5 出口空氣溫度與出口空氣露點

2.5.1 出口空氣的溫度

出口空氣溫度過高：對溫度敏感的藥物質量有影響；包衣速度過慢，干燥時間過長。

出口空氣溫度過低：噴包衣液速度過快，濕熱空氣來不及排除。

2.5.2 出口空氣的露點

出口空氣的溫度與出口空氣的露點是相對應的。大氣中含有的水蒸汽會隨著空氣溫度的下降而使水蒸汽開始冷卻，當達到某一溫度時，蒸汽就開始凝結，將該溫度稱為露點溫度。此時的水蒸汽會使空氣達到飽和狀態，空氣中的含濕量越大，空氣的露點溫度就越高。

出口空氣的溫度、出口空氣的露點與片床溫度是因變量關系[3]。

2.6 片床溫度與包衣液溫度

2.6.1 片床溫度

片床的平均溫度與噴霧階段出口空氣的溫度接近，因此可用出口空氣溫度記錄片床溫度。一般片床溫度高，利于減少標識架橋現象的出現，但會促使邊緣開裂。同時，隨片床溫度由40℃加熱到60℃，其膜表面粗糙度顯著增加[3]。因此，需控制好片床的溫度。

2.6.2 包衣液溫度

包衣液溫度主要通過保溫罐夾套溫度的上限、下限進行調整，可把保溫罐控制箱上的開關撥至自動控制端，將溫控儀的上限、下限溫度設定在工藝要求的控制范圍。其目的是穩定霧滴黏度和表面張力，其差異會影響它的粘附、潤濕、鋪展、聚結以及滲透能力，進而影響到薄膜衣的缺損、與片芯表面的粘著力以及薄膜衣的光潔度等[3]。

3 用于薄膜包衣生產的包衣機基本要素之間的關系

3.1 操作條件之間的關系

影響包衣后片面質量的關鍵在于對整個操作條件的掌握，要處理好干燥溫度、霧化量、鍋的轉動速度三者之間的關系，這是薄膜包衣操作過程中的重中之重。

操作時，包衣溶液的霧化程度直接影響包衣所成衣膜的外觀質量，而噴液的霧化效果直接由霧化壓力以及霧化系統決定。霧化開始時，對霧化速度和干燥熱風溫度的控制要達到使片面略帶濕潤，又要防止片面粘連，溫度不宜過低。若溫度過高，則干燥太快，成膜容易粗糙，片色不均；若干燥溫度過低或霧化速度過快，則會使包衣滾筒內的濕度過高，很快就會出現片芯的粘連現象[4]。

滾筒轉動速度與包衣操作之間的關系：轉動速度慢，衣膜附著力強；轉動速度快，衣膜附著力差，易剝落。可以說，包衣過程中，一旦干燥溫度過低、霧化量過大或片子滯留的話，則有可能會出現粘片現象。

在控制進風溫度、濕度和進風量的過程中，其中進風量是保證干燥過程中所需空氣的流通，使水分及時從滾筒內排出，并且通常設定排風量大于進風量，以使滾筒內呈負壓。

3.2 主要外觀缺陷與操作條件的關系

3.2.1 短暫粘連

現象：包衣過程中，片面短暫粘附在一起，而后又分開，會導致部分片面的表面未包衣，但在包衣過程中卻很難發現。

關系：包衣溶液的施加量太大，干燥速度太低，造成片床表面潮濕，違反了溶劑蒸發平衡原則，最后導致藥片相互粘連。粘連的片芯在包衣滾筒內不斷地轉動過程中，又會相互分開，使粘連處薄膜破裂。

3.2.2 皺皮

現象：粗糙的衣膜，外觀類似桔皮。

關系：（1）在包衣過程中，若霧化壓力不足或霧化不充分，則包衣溶液在片芯表面分布不均；或者干燥速度過快，干燥溫度過高，使包衣溶液來不及在片芯上鋪展并形成光滑的衣層就已干燥，使包衣表面出現桔皮樣的粗糙現象。（2）噴霧速度過低，干燥空氣體積過量或溫度過高，霧化氣壓、體積過高或過低，這些因素可導致霧滴干燥而形成皺皮[3]。

4 結語

本文以薄膜包衣質量要求為切入點，從鍋的轉動速度、噴霧流量與噴霧霧化壓力、噴槍到片床距離、噴射的角度和方向、入口空氣流量與溫度、出口空氣的溫度與出口空氣的露點、片床溫度與包衣液溫度等方面探討了用于薄膜包衣生產包衣機的基本要素，并闡述了其相互關系。目的是通過理論分析與總結，能有效地指導選用高效包衣機進行薄膜包衣生產，進一步提高片劑包衣質量。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.中國醫藥科技出版社，2010

［2］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南（口服固體制劑）［M］.中國醫藥科技出版社，2011

［3］科爾，霍根，奧爾頓.片劑包衣的工藝和原理［M］.中國醫藥科技出版社，2001

［4］田耀華.高效包衣機的操作參數與薄膜包衣的質量影響因素的探討［J］.機電信息，2006（2）

［5］田耀華.從薄膜包衣片面質量看恒壓變量控制霧化的重要性［J］.機電信息，2003（12）