嗎替麥考酚酯聯合氟伐他汀治療原發性難治性腎病綜合征的效果觀察

王康+++++慶豫淑+++++肖靜

[摘要] 目的 觀察嗎替麥考酚酯（MMF）聯合氟伐他汀治療原發性難治性腎病綜合癥（IRNS）的臨床效果。 方法 將62例IRNS患者隨機分為治療組和對照組兩組，每組各31例，治療組采用MMF聯合聯合氟伐他汀治療，對照組采用環磷酰胺（CTX）間斷靜脈沖擊聯合口服甲潑尼松龍治療。比較兩組緩解率、副作用發生率及復發率。 結果 治療組的完全緩解率、顯著緩解率及總緩解率（51.6%，25.8%，87.1%）均顯著高于對照組（35.5%，16.1%，67.7%）（P<0.05）；治療組尿蛋白下降及血漿白蛋白回升的程度與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組的副作用發生率及復發率（12.9%，12.9%）均顯著低于對照組（54.8%，32.3%）（P<0.01）。 結論 與CTX靜脈沖擊療法比較，MMF聯合氟伐他汀治療IRNS緩解率高，能更有效地降低尿蛋白含量，副作用發生率和復發率低，是目前治療IRNS的一種較好方法。

[關鍵詞] 原發性難治性腎病綜合征；嗎替麥考酚酯；氟伐他汀；環磷酰胺

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）03（b）-0081-03

原發性難治性腎病綜合征（idiopathic refractory nephrotic syndrome，IRNS）約占原發性腎病綜合征的30%～50%，目前對于IRNS尚無統一的治療方案[1]。高脂血癥既是腎病綜合征的常見臨床表現，又參與了腎病綜合征的發生和發展過程。近年研究發現他汀類藥物不僅具有降血脂作用，還可減少尿蛋白，具有腎保護作用[2]。本研究應用嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）聯合氟伐他汀治療IRNS，并與標準激素聯合環磷酰胺（CTX）間斷靜脈沖擊療法進行比較，觀察MMF聯合氟伐他汀的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2009年1月～2011年12月收治62例IRNS住院患者，所有患者均符合2003年中國中西醫結合學會腎病專業委員會所制訂的原發性腎病綜合征診斷標準[3]。將62例IRNS患者隨機分為治療組和對照組兩組，治療組31例，其中，男19例，女12例；年齡15～65歲，平均37.6歲；病程9～54個月，平均35.6個月。對照組31例，其中，男20例，女11例；年齡13～64歲，平均38.7歲；病程10～53個月，平均36.6個月。兩組患者在年齡、性別等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予抗凝治療，低分子肝素鈣針5000 IU皮下注射，2次/d，維持試管法凝血時間于正常時間的1倍，2個月后停用。抗凝的同時可輔以抗血小板藥，雙嘧達莫片100 mg，3次/d，口服。依那普利片10 mg，每天清晨口服；氯沙坦鉀片50 mg，每天清晨口服。香丹針20 ml加入右旋糖酐40注射液500 ml中靜脈滴注，1次/d，使用2個月后停用；黃芪針60 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，使用2個月后停用[4]。

治療組采用MMF聯合氟伐他汀治療，MMF（賽可平，杭州中美華東制藥有限公司，批號：091206）治療劑量1.0～1.5 g/d （體重<50 kg者為1.0 g/d），分2次口服，至少治療6個月[5]。氟伐他汀（來適可，北京諾華制藥有限公司，批號：X0996）40 mg，每天晚上1次口服，至少治療9個月[2]。

對照組采用標準激素聯合CTX治療，使用激素遵循“使用宜平、首量宜足、撤減宜慢”的原則。所有患者均給與甲潑尼松龍（MP）15～20 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，連用3 d后改為潑尼松1 mg/（kg·d），晨起頓服，8周后減量，每2周減原量的10%，當減至10 mg/d時，采用隔日療法，以20 mg/d為維持量連續治療6個月，然后再逐漸減量停藥，共服用9～12個月[4]。CTX每次劑量12～20 mg/kg，每月靜脈滴注1次，6個月后改為每3個月1次，總療程為12個月，總劑量可達9～12 g[4]。

所有患者2年內至少每3個月門診隨訪1次，

1.3 療效評定標準

參照2003年中國中西醫結合學會腎病專業委員會制訂的療效評定標準[3]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 11.0統計學軟件對相關數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，等級資料采用秩和檢驗，計量資料采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療組的完全緩解率、顯著緩解率均顯著高于對照組（P<0.01），兩組患者的部分緩解率差異無統計學意義（P>0.05），治療組的總緩解率高于對照組（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2兩組患者治療前后各項觀察指標變化情況的比較

治療后兩組24 h尿蛋白量均明顯減少、血漿白蛋白（ALB）均明顯升高，且治療組較對照組改善更為顯著（P<0.01）；治療組LDL、TC均顯著降低（P<0.05），對照組TC、LDL治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后各項觀察指標變化情況的比較（x±s）

與同組治療前比較，△P<0.05，#P<0.01，▲P>0.05；與對照組比較，*P<0.01

2.3 兩組患者副作用的比較

治療組有4例（12.9%）出現副作用，其中，惡心及嘔吐2例，腹痛腹瀉2例。對照組共有17例（54.8%）出現副作用，其中，5例在治療時出現明顯惡心、嘔吐癥狀，4例出現膀胱炎，3例出現性腺損傷，白細胞下降、轉氨酶升高各2例，脫發1例。兩組間比較，差異有統計學意義（P<0.01）。endprint

2.4 兩組患者復發情況的比較

治療組有4例（12.9%）復發，對照組有10例（32.3%）復發，兩組間比較，差異有統計學意義（P<0.01）。

3 討論

IRNS易進展至終末期腎病（ESRD），持續性大量蛋白尿本身可導致腎小球高濾過、加重腎小管-間質損傷、促進腎小球硬化，是影響腎小球疾病的重要因素[4]。現已證實減少尿蛋白可以有效延緩腎功能惡化過程[6]。腎病綜合征患者存在明顯的血脂異常，血漿TC、三酰甘油升高，LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）升高[4]。臨床和實驗研究表明，高脂血癥可以導致脂質在腎臟沉積、炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞增生和損傷、細胞外基質積聚及泡沫細胞形成，最終導致腎小球硬化。同時脂質可以對腎臟血管內皮細胞、系膜細胞及足細胞造成損傷，共同促進了腎小球的硬化[7]。大量蛋白尿、高血壓和高血脂均可促進腎小球硬化。

MMF阻斷淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸（IMP）的經典合成途徑，從而高選擇性地抑制B淋巴細胞抗體形成和細胞毒性T淋巴細胞的分化[5]。近年來已成功用于多種自身免疫性腎臟病的治療[8]。氟伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoARI）通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，減少肝臟膽固醇的合成，刺激LDL分解而降低LDL水平，亦能降低三酰甘油水平，并使HDL輕度升高；氟伐他汀除了具有降低膽固醇的作用之外，還具有減少尿蛋白和延緩腎功能不全進展的作用[4，9]。本研究應用MMF聯合氟伐他汀治療IRNS并與傳統CTX沖擊療法進行比較，探討MMF聯合氟伐他汀在IRNS治療中的臨床應用價值。

MMF聯合氟伐他汀治療IRNS的總緩解率（87.1%）高于CTX療法（67.7%），MMF聯合氟伐他汀療法降低尿蛋白的效果明顯優于CTX療法，MMF聯合氟伐他汀療法的復發率（12.9%）低于CTX療法（32.3%），可能由于MMF能顯著抑制白細胞與內皮細胞間的黏附[10]，抑制動脈平滑肌細胞、纖維細胞、內皮細胞和系膜細胞的增生和腎組織內炎癥細胞浸潤[11-12]；氟伐他汀通過降低血液中LDL水平，可以減少腎臟系膜區和小管間質中脂蛋白的沉積，同時降低腎小球毛細血管袢內壓，改善腎臟局部異常的血液流變學指標，它還可以通過降低體循環的血脂水平，間接對腎臟產生多方面的保護作用[2]。氟伐他汀還有許多非依賴降脂作用的腎臟保護作用[13]：①抑制腎小球系膜細胞增殖，抑制系膜細胞分泌IL-6、IL-1、TNF-α及MPC-1mRNA的表達，促進活躍增殖的系膜細胞的凋亡；②逆轉高糖和LDL所致腎小球上皮細胞合成細胞外基質的增加；③抑制T淋巴細胞的增殖、活化，起到一定的免疫調節作用；⑤具有抗炎和改善血管內皮功能作用[2，9]，而CTX沒有該作用。MMF療法的副作用發生率（12.9%）低于CTX療法（54.8%），可能由于T和B淋巴細胞高度依賴于經典途徑合成IMP，而其他細胞卻可以同時通過補救途徑合成IMP，因而MMF可選擇性作用于T和B淋巴細胞，而對大多數非淋巴細胞無抑制作用[5]。

本研究表明，MMF聯合氟伐他汀治療IRNS有較高的臨床緩解率，與CTX療法相比，MMF聯合氟伐他汀療法能更有效地降低尿蛋白含量，副作用小且可耐受，復發率低，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 張玉俠，周希靜.難治性腎病綜合征的中西醫治療新進展[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（3）：175.

[2] 劉沁，周哲慧，樊雨良，等.氟伐他汀對蛋白尿的影響[J].中國中西結合腎病雜志，2005，6（8）：478-479.

[3] 葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（6）：355-357.

[4] 葉任高.中西醫結合腎病學[M].北京：人民衛生出版社，2003：209-227.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學[M].15版.北京：人民衛生出版社，2004：701-702.

[6] 李健，林新廣，張靜.原發性難治性腎病綜合征治療中注意的問題[J].中國中西醫結合腎病雜志，2004，5（8）：495.

[7] 覃志成，陳洪宇，王永均.脂質介導的腎損傷[J].中國中西醫結合腎病雜志，2006，7（5）：299.

[8] 黎磊石，王海燕，林善錟，等.嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究[J].中華內科雜志，2002，41（7）：476-479.

[9] 吳文清，李英，顧連方.脂代謝與腎臟損傷[J].中國中西醫結合腎病雜志，2001，2（11）：677-679.

[10] Huang Y，Liu Z，Huang H，et al.Effects of mycophenolate acid on ndothelial cells[J].Int Immunopharmacol，2005，5（6）：1029-1039.

[11] Romero F，Rodriguez-lturbe B，Parra G，et al.Mycophenolate mofetil prevents the progressive failare induced by 5/6 renal ablation in rats[J].Kidney Int，1999，55（3）：945-955.

[12] 陳楠，任紅，張文，等.新型免疫抑制嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎[J].上海醫學，2001，24（2）：81.

[13] 薛雨.辛伐他汀與氟伐他汀對2型糖尿病腎病患者腎功能影響的研究[J].中國醫藥科學，2013，3（5）：54-55，91.

（收稿日期：2014-01-08 本文編輯：袁 成）endprint

2.4 兩組患者復發情況的比較

治療組有4例（12.9%）復發，對照組有10例（32.3%）復發，兩組間比較，差異有統計學意義（P<0.01）。

3 討論

IRNS易進展至終末期腎病（ESRD），持續性大量蛋白尿本身可導致腎小球高濾過、加重腎小管-間質損傷、促進腎小球硬化，是影響腎小球疾病的重要因素[4]。現已證實減少尿蛋白可以有效延緩腎功能惡化過程[6]。腎病綜合征患者存在明顯的血脂異常，血漿TC、三酰甘油升高，LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）升高[4]。臨床和實驗研究表明，高脂血癥可以導致脂質在腎臟沉積、炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞增生和損傷、細胞外基質積聚及泡沫細胞形成，最終導致腎小球硬化。同時脂質可以對腎臟血管內皮細胞、系膜細胞及足細胞造成損傷，共同促進了腎小球的硬化[7]。大量蛋白尿、高血壓和高血脂均可促進腎小球硬化。

MMF阻斷淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸（IMP）的經典合成途徑，從而高選擇性地抑制B淋巴細胞抗體形成和細胞毒性T淋巴細胞的分化[5]。近年來已成功用于多種自身免疫性腎臟病的治療[8]。氟伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoARI）通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，減少肝臟膽固醇的合成，刺激LDL分解而降低LDL水平，亦能降低三酰甘油水平，并使HDL輕度升高；氟伐他汀除了具有降低膽固醇的作用之外，還具有減少尿蛋白和延緩腎功能不全進展的作用[4，9]。本研究應用MMF聯合氟伐他汀治療IRNS并與傳統CTX沖擊療法進行比較，探討MMF聯合氟伐他汀在IRNS治療中的臨床應用價值。

MMF聯合氟伐他汀治療IRNS的總緩解率（87.1%）高于CTX療法（67.7%），MMF聯合氟伐他汀療法降低尿蛋白的效果明顯優于CTX療法，MMF聯合氟伐他汀療法的復發率（12.9%）低于CTX療法（32.3%），可能由于MMF能顯著抑制白細胞與內皮細胞間的黏附[10]，抑制動脈平滑肌細胞、纖維細胞、內皮細胞和系膜細胞的增生和腎組織內炎癥細胞浸潤[11-12]；氟伐他汀通過降低血液中LDL水平，可以減少腎臟系膜區和小管間質中脂蛋白的沉積，同時降低腎小球毛細血管袢內壓，改善腎臟局部異常的血液流變學指標，它還可以通過降低體循環的血脂水平，間接對腎臟產生多方面的保護作用[2]。氟伐他汀還有許多非依賴降脂作用的腎臟保護作用[13]：①抑制腎小球系膜細胞增殖，抑制系膜細胞分泌IL-6、IL-1、TNF-α及MPC-1mRNA的表達，促進活躍增殖的系膜細胞的凋亡；②逆轉高糖和LDL所致腎小球上皮細胞合成細胞外基質的增加；③抑制T淋巴細胞的增殖、活化，起到一定的免疫調節作用；⑤具有抗炎和改善血管內皮功能作用[2，9]，而CTX沒有該作用。MMF療法的副作用發生率（12.9%）低于CTX療法（54.8%），可能由于T和B淋巴細胞高度依賴于經典途徑合成IMP，而其他細胞卻可以同時通過補救途徑合成IMP，因而MMF可選擇性作用于T和B淋巴細胞，而對大多數非淋巴細胞無抑制作用[5]。

本研究表明，MMF聯合氟伐他汀治療IRNS有較高的臨床緩解率，與CTX療法相比，MMF聯合氟伐他汀療法能更有效地降低尿蛋白含量，副作用小且可耐受，復發率低，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 張玉俠，周希靜.難治性腎病綜合征的中西醫治療新進展[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（3）：175.

[2] 劉沁，周哲慧，樊雨良，等.氟伐他汀對蛋白尿的影響[J].中國中西結合腎病雜志，2005，6（8）：478-479.

[3] 葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（6）：355-357.

[4] 葉任高.中西醫結合腎病學[M].北京：人民衛生出版社，2003：209-227.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學[M].15版.北京：人民衛生出版社，2004：701-702.

[6] 李健，林新廣，張靜.原發性難治性腎病綜合征治療中注意的問題[J].中國中西醫結合腎病雜志，2004，5（8）：495.

[7] 覃志成，陳洪宇，王永均.脂質介導的腎損傷[J].中國中西醫結合腎病雜志，2006，7（5）：299.

[8] 黎磊石，王海燕，林善錟，等.嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究[J].中華內科雜志，2002，41（7）：476-479.

[9] 吳文清，李英，顧連方.脂代謝與腎臟損傷[J].中國中西醫結合腎病雜志，2001，2（11）：677-679.

[10] Huang Y，Liu Z，Huang H，et al.Effects of mycophenolate acid on ndothelial cells[J].Int Immunopharmacol，2005，5（6）：1029-1039.

[11] Romero F，Rodriguez-lturbe B，Parra G，et al.Mycophenolate mofetil prevents the progressive failare induced by 5/6 renal ablation in rats[J].Kidney Int，1999，55（3）：945-955.

[12] 陳楠，任紅，張文，等.新型免疫抑制嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎[J].上海醫學，2001，24（2）：81.

[13] 薛雨.辛伐他汀與氟伐他汀對2型糖尿病腎病患者腎功能影響的研究[J].中國醫藥科學，2013，3（5）：54-55，91.

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2.4 兩組患者復發情況的比較

治療組有4例（12.9%）復發，對照組有10例（32.3%）復發，兩組間比較，差異有統計學意義（P<0.01）。

3 討論

IRNS易進展至終末期腎病（ESRD），持續性大量蛋白尿本身可導致腎小球高濾過、加重腎小管-間質損傷、促進腎小球硬化，是影響腎小球疾病的重要因素[4]。現已證實減少尿蛋白可以有效延緩腎功能惡化過程[6]。腎病綜合征患者存在明顯的血脂異常，血漿TC、三酰甘油升高，LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）升高[4]。臨床和實驗研究表明，高脂血癥可以導致脂質在腎臟沉積、炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞增生和損傷、細胞外基質積聚及泡沫細胞形成，最終導致腎小球硬化。同時脂質可以對腎臟血管內皮細胞、系膜細胞及足細胞造成損傷，共同促進了腎小球的硬化[7]。大量蛋白尿、高血壓和高血脂均可促進腎小球硬化。

MMF阻斷淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸（IMP）的經典合成途徑，從而高選擇性地抑制B淋巴細胞抗體形成和細胞毒性T淋巴細胞的分化[5]。近年來已成功用于多種自身免疫性腎臟病的治療[8]。氟伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoARI）通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，減少肝臟膽固醇的合成，刺激LDL分解而降低LDL水平，亦能降低三酰甘油水平，并使HDL輕度升高；氟伐他汀除了具有降低膽固醇的作用之外，還具有減少尿蛋白和延緩腎功能不全進展的作用[4，9]。本研究應用MMF聯合氟伐他汀治療IRNS并與傳統CTX沖擊療法進行比較，探討MMF聯合氟伐他汀在IRNS治療中的臨床應用價值。

MMF聯合氟伐他汀治療IRNS的總緩解率（87.1%）高于CTX療法（67.7%），MMF聯合氟伐他汀療法降低尿蛋白的效果明顯優于CTX療法，MMF聯合氟伐他汀療法的復發率（12.9%）低于CTX療法（32.3%），可能由于MMF能顯著抑制白細胞與內皮細胞間的黏附[10]，抑制動脈平滑肌細胞、纖維細胞、內皮細胞和系膜細胞的增生和腎組織內炎癥細胞浸潤[11-12]；氟伐他汀通過降低血液中LDL水平，可以減少腎臟系膜區和小管間質中脂蛋白的沉積，同時降低腎小球毛細血管袢內壓，改善腎臟局部異常的血液流變學指標，它還可以通過降低體循環的血脂水平，間接對腎臟產生多方面的保護作用[2]。氟伐他汀還有許多非依賴降脂作用的腎臟保護作用[13]：①抑制腎小球系膜細胞增殖，抑制系膜細胞分泌IL-6、IL-1、TNF-α及MPC-1mRNA的表達，促進活躍增殖的系膜細胞的凋亡；②逆轉高糖和LDL所致腎小球上皮細胞合成細胞外基質的增加；③抑制T淋巴細胞的增殖、活化，起到一定的免疫調節作用；⑤具有抗炎和改善血管內皮功能作用[2，9]，而CTX沒有該作用。MMF療法的副作用發生率（12.9%）低于CTX療法（54.8%），可能由于T和B淋巴細胞高度依賴于經典途徑合成IMP，而其他細胞卻可以同時通過補救途徑合成IMP，因而MMF可選擇性作用于T和B淋巴細胞，而對大多數非淋巴細胞無抑制作用[5]。

本研究表明，MMF聯合氟伐他汀治療IRNS有較高的臨床緩解率，與CTX療法相比，MMF聯合氟伐他汀療法能更有效地降低尿蛋白含量，副作用小且可耐受，復發率低，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 張玉俠，周希靜.難治性腎病綜合征的中西醫治療新進展[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（3）：175.

[2] 劉沁，周哲慧，樊雨良，等.氟伐他汀對蛋白尿的影響[J].中國中西結合腎病雜志，2005，6（8）：478-479.

[3] 葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（6）：355-357.

[4] 葉任高.中西醫結合腎病學[M].北京：人民衛生出版社，2003：209-227.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學[M].15版.北京：人民衛生出版社，2004：701-702.

[6] 李健，林新廣，張靜.原發性難治性腎病綜合征治療中注意的問題[J].中國中西醫結合腎病雜志，2004，5（8）：495.

[7] 覃志成，陳洪宇，王永均.脂質介導的腎損傷[J].中國中西醫結合腎病雜志，2006，7（5）：299.

[8] 黎磊石，王海燕，林善錟，等.嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究[J].中華內科雜志，2002，41（7）：476-479.

[9] 吳文清，李英，顧連方.脂代謝與腎臟損傷[J].中國中西醫結合腎病雜志，2001，2（11）：677-679.

[10] Huang Y，Liu Z，Huang H，et al.Effects of mycophenolate acid on ndothelial cells[J].Int Immunopharmacol，2005，5（6）：1029-1039.

[11] Romero F，Rodriguez-lturbe B，Parra G，et al.Mycophenolate mofetil prevents the progressive failare induced by 5/6 renal ablation in rats[J].Kidney Int，1999，55（3）：945-955.

[12] 陳楠，任紅，張文，等.新型免疫抑制嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎[J].上海醫學，2001，24（2）：81.

[13] 薛雨.辛伐他汀與氟伐他汀對2型糖尿病腎病患者腎功能影響的研究[J].中國醫藥科學，2013，3（5）：54-55，91.

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