缺血性腦卒中的藥物治療進展

王 婧

（濟南護理職業學院 藥理教研室，山東 濟南 250102）

腦卒中（Stroke），又名腦中風、腦血管意外，是一種突然起病的腦血液循環障礙性疾病。是指在腦血管疾病的病人，因各種誘發因素引起腦內動脈狹窄，閉塞或破裂，而造成急性腦血液循環障礙，臨床上表現為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。腦中風是嚴重危害人類健康和生命安全的常見的難治性疾病，是現今人類死亡率最高的三大疾病之一,也是三大疾病中發展最快、恢復最慢、死亡最多、致殘最重的病種。根據統計中國每年新發病例超過200萬，其中1／3成為永久性殘廢，而另外的1／3導致了死亡。因此，充分認識腦中風的嚴重性，提高腦中風的治療與預防水平是當務之急。本文將近5年來有關缺血性腦卒中的藥物治療的資料及報道作簡要綜述。

1 溶栓治療

腦梗死發生后如何保護梗死區即將死亡的神經細胞即CT上所謂的“半暗區”是目前研究的重點。即使是腦梗塞早期，病變的中心部位壞死已經是不可逆的，但是及時恢復血流和改善組織代謝就可以搶救梗死周圍僅有功能改變的組織，避免組織形成壞死。由于大多數缺血性腦卒中的發生是由顱內動脈血栓栓塞性堵塞引起的，維持和改善缺血區域的血流灌注成為治療的關鍵環節。因此，血管再通復流是最合理的治療，溶栓是公認的最有效治療。

1.1 組織纖溶酶原激活劑（tPA）

缺血性腦血管病早期增加腦梗塞患者血漿中組織纖溶酶原激活劑（tPA）水平，促進血栓溶解，降低纖維蛋白原濃度，改善微循環使血流再通。盡管位于核心部位的缺血組織可能無法挽救，但其臨近部位的缺血組織可能因為循環和代謝的恢復而恢復正常。日本進行的1項隨機對照研究，1小時完成靜滴tPA，對98例患者治療前后均即刻做血管造影，顯示治療后閉塞動脈完全或>50%的再通率，在治療組(21%)明顯高于對照組(4%)，4周后半球卒中評分(HSS)tPA組顯著為優[1]。新近歐洲腦卒中溶栓研究(ECASS)，對發病6小時內的患者靜滴tPA 1.1mg/kg(1小時完成)，結果tPA治療組有效率優于對照組(41%對29%)，病死率及嚴重病殘率則小于對照組(59%對71%)；但大的出血事件tPA組則顯著高于對照組 (19%對7%)[2]。美國腦卒中溶栓研究(NINDS)，對發病3小時內624例患者給予靜滴tPA0.9mg/kg(1小時完成)。該研究分兩階段觀察，第1階段主要觀察治療的早期(24小時時)反應，第2階段則觀察遠期(3個月時)效果，結果早期及遠期效果tPA組均顯著優于對照組(有效率tPA組39%，對照組26%，病死及嚴重病殘率tPA組61%，對照組74%)；而有癥狀顱內出血(ICH)tPA組(6.0%)明顯高于對照組(0.3%)[3]。在應用tPA治療腦卒中病人時，效果最好的時間段是發病后90min，發病后90～180min tPA治療仍然有效，發病6h后則無明顯效果。因此，在應用tPA治療缺血性腦卒中需要選擇合適的時間窗；為避免并發癥的發生，要仔細選擇適應患者；抗凝劑和抗血小板劑應該在tPA治療24h后應用。

1.2 尿激酶

（尿激酶是1947年發現，1952年命名，1965年由日本首先生產）。因為尿激酶是從新鮮尿中提煉的，所以沒有抗原性，也不容易造成過敏反應。尿激酶通過部分藥物滲入血栓內部，激活血栓中纖溶酶原起內溶栓作用，部分藥物激活血循環中的纖溶酶原起到表面溶栓作用，但對血液中纖溶系統的纖溶酶原III及凝血因子也有一定影響，故對有出血傾向者、大腦中動脈主干閉塞或嚴重腦栓塞者，尿激酶有引起梗塞后出血的危險，對這些病人要慎用。腔隙性腦梗塞不必用溶拴治療。

1.3 東菱克栓酶(DF-521)溶栓

日本東菱藥品工業株式會社生產的第二代溶栓藥,為絲氨酸蛋白酶(0.8),具有增強組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（t-PA）的作用.由于DF-521主要與血栓接觸才能發揮作用,故很少引起全身出血的副作用。趙寶華等觀察東菱克栓酶（DF-521）治療急性缺血性腦血管病共122例。10BU東菱克栓酶溶于100ml生理鹽水靜脈滴注1h以上，隔日1次，共3次，評價其有效性及安全性，癥狀明顯改善或消失，無出血等副作用。結果TIA及腔隙性腦梗塞組基本痊愈率63.1%，總有效率97.5%，多灶性腦梗塞及大面積腦梗塞的梗塞組治愈率30%，總有效率91.3%。表明東菱克栓酶治療急性腦梗塞，尤其是對TIA、腔隙性腦梗塞，療效肯定，比較安全[4]。

1.4 蛇毒去纖酶(Ancrod)

蛇毒去纖酶是一種從馬來亞蝰蛇毒液中純化出的凝血酶樣酶(Thrombinlike enzyme)。試驗表明它可降低血漿纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑及抗纖溶酶水平，刺激血管內皮產生tPA。在1項臨床治療研究中，治療組比對照組顯著降低了早期病死率(5.6%對16.0%)，在總病死率或病殘率上，治療組與對照組無明顯差異。無癥狀ICH率2組亦相似(7.6%對9.6%)，無大的顱內或顱外出血，或治療組卒中復發。提示蛇毒對治療缺血性腦卒中是有前途的[5]。國內則多采用東菱克栓酶治療。

1.5 其它溶栓劑

有關鏈激酶的試驗研究因為它的療效不佳和患者死亡率高而停止，同樣沒有證據可以證明靜脈給予鏈激酶可以緩解缺血性腦卒中患者的癥狀。另外，如阿尼鏈菌酶、葡萄球菌激酶等均沒有詳細的臨床實驗報告。

2 神經保護劑

梗死區缺血及再灌注使得局部自由基產物增多，脂質過氧化，加重血管內皮細胞的損傷，使內皮細胞水腫，通透性增加，加重腦組織損傷。內皮細胞內鈣離子超載及白細胞-內皮細胞黏附的增強是再灌注損傷的另一重要改變，上述改變加劇微循環障礙，使得腦組織壞死增多。神經保護劑對血管再通或血流增加無影響，作用機制是在細胞水平糾正失衡，盡可能減少細胞損傷、加強溶栓效果，或者改善腦血流，但是目前尚沒有成功的臨床研究。

2.1 鈣離子拮抗劑

尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，通過阻斷中樞神經系統內細胞膜的鈣通道，降低血液粘滯度，抑制血小板聚集，拮抗腦血管痙攣，增加腦血流量，是目前比較常用的一種藥物。已有報道證實尼莫地平在蛛網膜下腔出血后對缺血性神經損傷具有保護作用。在3719例隨機對照研究中，口服120mg未見有顯著意義，但在發病12小時內患者接受治療，不良結果的危險下降了38%[6]。由于這個原因，許多研究者對尼莫地平對缺血性腦卒中的影響進行了多項臨床試驗，但多數結果表明該藥的治療效果不顯著。

2.2 谷氨酸受體拮抗劑

2.2.1 NMDA 受體拮抗劑：L-701252，L-701324，L-701273，GV150526A和HA966是目前正在開發的谷氨酸受體拮抗劑，它們都是通過抑制NMDA受體上的甘氨酸位點來拮抗其受體發揮作用的。在大鼠大腦中動脈阻塞模型中，GV150526A在梗塞發生6h內可以使梗塞范圍減少50%。另一種NMDA受體拮抗劑，ACEA1021，也在動物試驗中被證明具有神經保護作用。Celesta-t是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，在60余例卒中患者中顯示有神經保護作用，目前正進行Ⅲ期臨床試驗[7]。

2.2.2 AMPA受體拮抗劑：AMPA受體拮抗劑與腺苷受體激動劑及GABA受體激動劑相同，均有抑制突觸前膜的谷氨酸的釋放作用。與NMDA受體拮抗劑相似，AMPA受體拮抗劑如YM872、YM90K等對動物腦缺血模型具有保護作用，但是，NMDA和AMPA受體拮抗劑的臨床試驗并沒有得到充分有效的報道，有的則因為其安全性和副作用被中途停止試驗。

2.2.3 氮氧化物相關毒性調節劑：Lubeluzole,急性腦缺血患者發病6小時內接受Lubeluzole 7.5mg 1小時完成，繼之靜滴10mg/d，5日，或者首次15mg，繼之20mg/d，5日。結果病死率低劑量組6%，高劑量組35%，對照組18%，表明低劑量是安全的[8]。

2.3 自由基清除劑

已知在正常的線粒體，因電子傳遞系統的作用，不產生活性氧，也不漏向組織，然而當缺血發生時，已確認從損傷的線粒體可放出多量的活性氧，這些活性氧引起細胞膜的自動氧化反應或腦缺血活化的酶反應（磷脂酶、單胺氧化酶、內皮細胞嘌呤氧化酶），使缺血的腦組織內活性氧產生亢進。具有腦保護作用的自由基清除劑應具有：（1）使自由基的毒性減弱或消失，最終反應生成無毒性的產物和原始清除形式；（2）由于自由基半衰期短，擴散范圍有限，故要求藥物能及時、足量到達目標部位，尤其要易于透過血腦屏障。

日本學者開發研究的AVS、MCI-186結束了Ⅲ期臨床試驗，全面改善患病程度，出院時Rankin計分與對照相比有明顯優勢。Tirilazad（U-74006F）是21-氨基類固醇類藥物，具有血管內皮細胞和神經保護作用，它可通過自由基清除和穩定細胞膜達到抗脂質過氧化作用。新近對414例發病6小時內患者靜滴Tirilazad 6 mg.kg-1.d-1，但結果卻未見該藥對缺血性腦卒中有改善作用[9]。另一研究也未顯示出對3小時的神經缺損有改善作用[10]。高劑量的臨床試驗又因為其安全性而被終止。另外一種自由基清除劑ebselen是脂溶性有機硒化合物，通過阻礙谷胱甘肽過氧化物酶樣作用抑制缺血區脂質過氧化。試驗以發病后48h以內的腦梗塞為對象，進行口服給藥300mg/d，4周后的機能預后為終點，與對照組比可見有意義的機能改善。

2.4 其它神經保護劑

GABA激動劑，clomethiazole神經生長因子，Basic-FGF抗ICAM-1抗體等都因安全性能差或無效等原因而終止臨床試驗。臨床前動物模型要求我們做大量工作來確定藥物明確的神經保護作用，這樣才能對腦缺血病人的臨床試驗有重大幫助。目前仍有許多神經保護劑正在進行臨床試驗研究。希望它們的結果可以說明單獨應用神經保護劑或溶栓劑合用是否具有有效性和安全性，從而指導對腦缺血患者的治療。

3 中草藥治療

中藥是我國的寶貴資源，對于干預腦缺血損傷病理過程的多條途徑具有一定的可行性，到目前為止已有許多關于中藥的腦保護作用的報道。例如：燈盞花乙素，具有改善血液循環，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善局部供血，使腦細胞的變形、壞死、水腫得到改善的功能[11]；丹參具有活血化瘀、抗凝促纖的作用，從而改善循環，提高腦細胞氧供應;血塞通主要成分為三七總皂苷，具有活血化瘀、通脈活絡的作用,能擴張腦血管，改變血液流變性，防止血栓形成和促進纖溶，對缺血區腦組織具有保護作用[12]；大黃有抗感染、退熱作用，增加血漿滲透壓，改善微循環、降低顱內壓、預防并發癥(如感染、發熱)、減輕后遺癥等作用[13]。但是中草藥多為復方治劑，提純的單體還很少，且存在藥效不強等缺點。因此，國內外學者仍不斷開發和尋找療效顯著、副作用小的中藥腦保護劑。

綜上所述，盡管許多藥物在治療缺血性腦卒中具有改善癥狀的作用，但是，目前正式被批準使用的安全有效的藥物還為數不多，許多藥物還存在安全性能差、副作用多等不良因素。因此，研究既有效又安全的腦缺血治療藥物仍是各國研究者研究的重點之一。相信在不久的將來，隨著研究手段的不斷更新，人們對腦缺血的發病機制以及對腦缺血保護藥物的研究日趨深入，將會有越來越多的藥物走上臨床試驗階段，造福于缺血性腦卒中的廣大臨床患者。

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