饑餓素（ghrelin）在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的研究進展

毛雨晴（綜述） 樊曉明（審校）

（復旦大學附屬金山醫院消化科 上海 201508）

饑餓素（ghrelin）在非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）中的研究進展

毛雨晴（綜述） 樊曉明△（審校）

（復旦大學附屬金山醫院消化科 上海 201508）

非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在肝臟疾病譜中占據日益重要的地位，其與胰島素抵抗和氧化應激密切相關。饑餓素（ghrelin）作為一種新發現的從胃內提取的激素，是第一種生長激素促分泌素的內源性配體，能促進生長激素分泌，同時增強食欲，減少脂肪利用，維持能量正平衡，并在改善胰島素抵抗、抑制炎性反應、抗纖維化和腫瘤等方面有一定作用，可能對NAFLD起到治療作用。本文就目前國內外關于饑餓素在NAFLD中的研究作一綜述。

饑餓素（ghrelin）； 非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）； 胰島素抵抗； 炎性反應； 纖維化； 腫瘤

隨著生活方式和飲食結構的改變，非酒精性脂 肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在肝臟疾病譜中占據日益重要的地位。NAFLD是排除過量飲酒、使用促脂肪變性藥物、遺傳異常等引起肝脂肪變性的繼發性因素后，經影像學或組織學證據表明肝臟脂肪變性的肝病綜合征，經歷由單純脂肪性變發展為肝炎、肝硬化甚至肝癌的發展過程[1]，在西方國家患病率高達20%～30%[2]，近20年來亞洲人群患病率也不斷增高[3]。饑餓素（ghrelin）作為一種新發現的主要在胃內合成的生長激素促分泌素內源性配體，在NAFLD的發生、演變和治療中可能起到重要作用。

饑餓素概述饑餓素是日本科學家Kojima等[4]從大鼠胃內提取的第一個生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）的內源性配體，由28個氨基酸殘基組成，主要由胃底泌酸腺的X/A細胞合成，在腦、心肺、小腸、腎臟、脂肪組織、胰腺等均有發現。根據分泌形式不同可分為乙?；╝cyl ghrelin，AG）和去乙酰化（desacyl ghrelin，DAG），后者第3位絲氨酸殘基可被正辛酸修飾成為AG饑餓素[5]。以往認為DAG饑餓素無活性，但近年來發現其也有一定作用。GHS-R是一種G蛋白偶聯受體，主要分布于下丘腦-垂體，在心肺、胰腺、胃腸及多種免疫細胞中也有分布[6]。GHS-R分為GHS-R1a和GHS-R1b兩種形式，目前認為前者是功能性受體。饑餓素與功能性受體結合后可發揮多種生物學效應，如促進GH釋放后刺激胃酸分泌和胃腸蠕動、增加食欲等。饑餓素在抑制胰島素抵抗、抗炎反應、抗纖維化和腫瘤中可能發揮一定作用。

饑餓素-GOAT系統與代謝綜合征代謝綜合征是以胰島素抵抗為中心環節，包含不少于3個如下特征的全身綜合征：腹型肥胖、高血糖、高血壓、高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白血癥[7]。NAFLD是代謝綜合征在肝臟的主要表現。

饑餓素與胰島素抵抗 在“二次打擊”學說中，導致NAFLD產生的第一次打擊為胰島素抵抗。胰島素抵抗程度越嚴重，肝臟的損傷程度也越大，所以胰島素增敏劑可能成NAFLD的治療方法[8]。目前關于饑餓素與胰島素的關系仍存在爭議。Granata等[9]在胰島β細胞系HIT-T15細胞株中發現饑餓素通過Galpha（s）蛋白促進HIT-T15增殖，抑制其凋亡，而饑餓素抗體可促進其凋亡，并可能通過c AMP蛋白激酶 A（c AMP/protein kinase A，c AMP/PKA）、磷脂酰絲氨酸 3 激酶-Akt（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K/Akt）、細胞外信號調節酶（extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）等信號通路抑制IFN-γ/TNF-a等炎性因子介導的胰島β細胞凋亡作用。但也有研究認為饑餓素對胰島素主要為抑制作用，并可能通過增加1型糖尿病患者胰島β細胞自身抗原2β（IA-2β）表達[10]以及腺苷酸活化蛋白激酶-解偶聯蛋白2（AMP-activated protein kinase-uncoupling protein 2，AMPK-UCP2）信號途徑達到抑制作用[11]。有學者提出胰島素能降低饑餓素濃度，且該作用與血糖影響相獨立[12]。但Longo等[13]發現敲掉GHS-R基因能改善小鼠胰島素敏感性。也有研究表明，低饑餓素水平與胰島素抵抗指數（HOMAIR）呈正相關，高水平饑餓素可以降低患NAFLD的風險[14-15]。Qader等[16]在小鼠胰島中發現低劑量AG抑制胰島素分泌而高劑量則促進胰島素分泌，大鼠胰島素分泌與饑餓素水平呈濃度依賴性。饑餓素與胰島素分泌及其敏感性的關系還有待深入研究。

饑餓素與脂質代謝 NAFLD患者中常見脂質代謝紊亂的現象。脂質攝入增加、高脂血癥及脂肪組織動員增加，使肝臟攝取脂肪酸增加，線粒體氧化超載。高胰島素血癥使基因轉錄水平上調，促進脂肪在肝臟的重新合成；極低密度脂蛋白合成和分泌減少，致三酰甘油轉運障礙[17]。饑餓素在肥胖人群和NAFLD患者中的水平下降，是否為減少能量攝入的自我保護機制還有待深入研究。饑餓素有促進攝食作用，可增加脂肪權重及增加脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）、硬脂酰輔酶A脫氫酶（stearoyl-Co A desaturase 1，SCD1）等脂肪合成指標的表達[18]，并通過絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和 PI3/Akt途徑促進脂肪細胞增殖和分化，抑制凋亡[19]，尤其增加腹部白色脂肪儲存，該作用與中樞刺激食欲作用相獨立，而DAG對脂肪無影響[20]。

饑餓素與心血管風險 研究表明，NAFLD增加冠狀動脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis，CA）的發生風險，可能為CA的獨立危險因素[21]，其機制可能與脂質過氧化產生活性氧自由基（reacetive oxygen species，ROS）、刺激炎性因子及C反應蛋白產生有關。研究發現，在糖尿病患者中，低水平饑餓素與CA的嚴重程度密切相關，可能對評估CA預后有重要價值[22]。Tesauro等[23]認為饑餓素通過增加NO生物活性來逆轉代謝綜合征患者體內的內皮細胞損傷。

GOAT與代謝綜合征 饑餓素-O-乙酰轉移酶（ghrelin-O-acyltransferase，GOAT）是一種能將饑餓素第3位絲氨酸殘基乙?；?、多面體的膜結合酶，主要表達于胃和腸腺[24]，是唯一能夠乙?；囸I素的酶。研究發現，GOAT基因敲除小鼠限制能量喂養后比普通小鼠體重下降更多、血糖更低，而該作用可以通過外源性乙?；囸I素逆轉。GOAT抑制劑還能預防高脂飼料喂養的小鼠體重增加，刺激胰島素釋放[25]。GOAT能減少饑餓素乙?；黾覦AG水平，饑餓素/Goat/GHS-R系統已成為治療肥胖的新方向[26]。Romero等[27]認為，GOAT可能成為調節饑餓素活性的新靶向，對代謝綜合征的治療有潛在價值。

饑餓素與炎性反應肝細胞堆積的脂質會損傷線粒體抗氧化能力，刺激過氧化物酶和微粒體途徑增加對脂質的氧化，ROS增加，激發炎性細胞因子產生。研究發現，單純脂肪肝發生炎性反應與肝活化核因子κB（hepatic activities of nuclear factorκB，NF-κB）信號通路、庫普弗細胞激活及肝細胞產生炎性介質有關，而游離脂肪酸會通過溶酶體和組織蛋白酶相關機制直接激活IKK-β/NF-κB信號通路。細胞凋亡也是氧化應激后肝細胞損傷的重要機制，因此抑制TNF-a對于抑制細胞凋亡至關重要[28]。

研究發現，饑餓素可能通過抑制交感神經系統活性和增加迷走神經系統活性來達到抗炎作用[29]。目前已在大腦多個部位發現饑餓素受體，推測饑餓素可能在中樞發揮作用。Sato等[30]發現，長期使用GHS-R拮抗劑的嚙齒動物血漿腎上腺素和去甲腎上腺素水平上升。研究表明，大腦中的孤束核（nucleus tractus solitarii，NTS）能直接或間接興奮延髓腹外側區尾端（caudal ventrolateral medulla，CVLM），導致抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）輸向延髓腹外側區頭端（rostral ventrolateral medulla，RVLM），同時刺激脊髓交感節前神經元和節后神經元，刺激靶器官（如腸道）釋放去甲腎上腺素，與肝庫普弗細胞相應受體結合，激活P38 MPAK途徑，繼而協同 NF-κB途徑，釋放TNF-a和IL-6等炎性因子[29]，導致肝損傷。饑餓素能通過上調MAP磷酸激酶-1抑制P38 MAPK途徑，從而改善炎性反應[31]。饑餓素抗炎的神經機制還與迷走神經激活有關。Shimizu等[32]證明，中樞注入饑餓素能激活心迷走神經，使心臟釋放乙酰膽堿增加。外周乙酰膽堿釋放增加能激活a7-亞基膽堿能受體，發揮膽堿能抗炎作用，抑制IL-1β、IL-6、IL-18及 TNF等炎性介質釋放[33]。

Xia等[34]發現饑餓素能通過抗CD3抗體刺激抑制小鼠脾臟T細胞增生，并抑制IL-4和IL-10等細胞因子的m RNA表達。Dixit等[35]用小分子干擾RNA（siRNA）敲除人T細胞表面饑餓素表達后發現，IFN-γ、IL-17及其他促炎因子增加，提示饑餓素可能通過T細胞發揮抗炎作用。Li等[36]發現，饑餓素處理的NAFLD大鼠血漿ALT、AST、TNF-a水平及其mRNA表達較對照組明顯下降，并可能通過LKB1/AMPK和PI3/Akt途徑減輕氧化應激和炎性損傷，抑制肝細胞凋亡，可能成為治療NAFLD的新藥物[37]。饑餓素是一種特異的神經內分泌激素，對機體免疫反應有調節作用[38]。

饑餓素與肝纖維化肝臟中纖維發生細胞主要來自肝星狀細胞[39]，肝臟炎性損傷會激活肝星狀細胞等纖維細胞遷移聚集在組織損傷部位并分泌大量細胞外基質，這是肝臟正常的修復反應之一。胰島素抵抗、氧化應激、促炎因子釋放及固有免疫對肝纖維化都有促進作用[40]。Moreno等[41]研究發現，對結扎膽管導致的慢性肝損傷小鼠模型予重組饑餓素處理后，能減少肝損傷和成肌纖維細胞、肝星狀細胞積累，降低肝纖維化反應，同時降低肝氧化應激和炎性反應程度，而饑餓素缺陷小鼠的纖維化和肝損傷程度更嚴重。饑餓素能減輕肝細胞炎性壞死，減少肝氧化應激、轉變生長因子β1（主要的肝促纖維細胞因子）表達，減少肝星狀細胞積累和基質蛋白合成，這些可能解釋饑餓素抑制肝纖維化的機制。饑餓素的抗纖維作用使其及GHS-R激動劑或成為治療肝纖維化的藥物，但饑餓素拮抗劑可以治療肥胖和糖尿病，長期應用是否會促進NAFLD的纖維化進展，同時長期予饑餓素抗纖維治療是否會導致肥胖和脂肪肝也值得思考[42]。

饑餓素與肝癌少數肝硬化患者發展為肝癌的機制尚不明確。饑餓素在多種上皮細胞起源的腫瘤組織及細胞中均有表達，包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和垂體瘤等[43]。Murata等[44]在肝癌細胞中發現GHS-R，并認為肝癌細胞暴露在饑餓素當中會引起胰島素受體底物蛋白-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化，調節小分子生長因素受體結合蛋白-2，促進有絲分裂蛋白激酶活性及細胞增殖。但Thielemans等[45]卻未在人肝癌細胞株中檢測到GHS-R1a表達。饑餓素在體外能明顯抑制乳腺癌細胞增殖，但并未在乳腺癌細胞上發現GHS-R1a受體，提示乳腺癌細胞上還存在GHSR的其他亞型[46]。饑餓素能促進還是抑制腫瘤細胞生長，體內或體外效果是否一致，對乳腺癌細胞的抑制作用是否具有特異性。這些問題還需要進一步研究解決。饑餓素能促進腫瘤晚期患者的食欲，增加體重，改善惡液質狀態，但需警惕長期使用是否會促進腫瘤細胞增殖[47]。饑餓素可以減輕腫瘤化療帶來的消化道不良反應，或成為改善化療胃腸道反應的新藥物[48]。

結語NAFLD已經成為威脅人類健康的第二大肝病，經歷“二次打擊”從單純非酒精性脂肪肝到脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌的演變。饑餓素作為一種新發現的內源性促生長激素釋放肽，不僅能促進生長激素釋放、增加食欲，對改善胰島素抵抗，抑制炎癥反應、抗肝纖維化和腫瘤等可能有促進作用，因此具有巨大的臨床研究價值和應用前景。饑餓素通過抑制交感神經活性、促進迷走神經活性及激活LKB1/AMPK和PI3/Akt等信號通路抑制炎性反應，能否成為治療NAFLD的新靶向；GOAT酶激動劑或抑制劑能否通過對饑餓素的調節作用來發揮對代謝綜合征的治療作用；饑餓素與胰島素釋放敏感性的關系如何；饑餓素增加細胞有絲分裂和癌變的風險在體內和體外試驗是否有區別；在饑餓素促進食欲、增加脂肪合成、治療NAFLD的同時如何權衡肥胖問題。我們期待對饑餓素的深入了解，以便充分挖掘出其潛在的臨床價值。

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Research advances of ghrelin on nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）

MAO Yu-qing，FAN Xiao-ming△
（Department of Digestive，Jinshan Hospital，Fudan University，Shanghai201508，China）

ghrelin； non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）； insulin resistance；inflammation； fibrosis； tumor

R 575.5

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.022

2013-04-24；編輯：段佳）

上海市衛生局資助項目（2010075）；上海市自然科學基金（11ZR1405700）；上海市醫學重點?？平ㄔO計劃項目（ZK2012B20）

△Corresponding author E-mail：xiaomingfan57@hotmail.com

【Ahstract】Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）has been playing an increasingly important role in liver disease which is closely related to insulin resistance and oxidative stress.As a newly found hormone purified from stomach，ghrelin is the first endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor.It can promote the secretion of growth hormone，enhance appetitie，suppress lipometabolism and maintain energy balance，which also cintribute to improvement of insulin resistance，suppression of inflammation reaction，limitation of the development of fibrosis and tumor，etc.Ghrelin probably stands a chance of becoming a new drug treating NAFLD.This review outlines the recent studies on NAFLD and ghrelin both nationally and internationally.

*This work was supported hy Shanghai Municipal Health Bureau（2010075），the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality（11ZR1405700）and the Key Clinical Disciplines Construction of Shanghai Municipality（ZK2012B20）.