11例瘤源性骨軟化癥的臨床診治分析

楊云建，陳繼營，楊 帆，張振東，李 恒

解放軍總醫院 骨科，北京 100853

11例瘤源性骨軟化癥的臨床診治分析

楊云建，陳繼營，楊 帆，張振東，李 恒

解放軍總醫院 骨科，北京 100853

目的 分析瘤源性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)的臨床特征、診斷及治療規律，提高對TIO的識別及早期診治能力。方法我院2010年4月- 2013年4月收治11例確診TIO患者，分析其手術前、后臨床癥狀及血生化變化情況。結果男性5例，女性6例；年齡19 ～ 54歲，平均37.7歲。發病到確診的時間2 ～ 15年，平均5.5年。11例均有骨痛和肌無力癥狀，血磷低而尿磷高，血鈣正常，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高。3例發現皮下軟組織包塊。8例行奧曲肽掃描(99mTc-OCT)均提示有生長抑素受體高表達病變。11例手術治療后均獲得病理確診，術后10例血磷恢復正常，所有患者骨痛及肌無力癥狀明顯緩解。結論TIO臨床癥狀典型，99mTc-OCT及其他影像學檢查有助于定位腫瘤。手術切除病灶后血磷可恢復正常，癥狀改善明顯。

瘤源性骨軟化癥；低血磷；奧曲肽掃描

瘤源性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)是以低血磷、高尿磷、骨骼礦化障礙為特點的一種少見代謝性骨病。該腫瘤分泌多種調磷因子，可以使腎小管磷排泄顯著增加，導致低血磷[1-2]。由于臨床醫生對TIO認識不足，導致長期漏診、誤診。一旦確診，手術治療能夠獲得很好的效果。因此本文收集TIO患者相關資料，分析其診治特點，以提高對本病的認識。

資料和方法

1 資料 2010年4月- 2013年4月，我院收治11例確診TIO患者，均無陽性家族史，其中男性5例，女性6例；年齡19 ～ 54歲，平均37.7歲。發病到確診時間為2 ～ 15年，平均5.5年。

2 方法 收集11例患者的臨床資料，包括臨床表現、實驗室和影像學檢查、診斷和治療經過、病理資料、手術前后臨床及血生化變化情況等。

結 果

1 癥狀與體征 11例均有全身骨痛、雙下肢乏力及活動困難，多累及腰背部、雙下肢等負重部位。3例伴有明顯的身高縮短，分別為6 cm、10 cm、15 cm。5例因嚴重骨痛和雙下肢肌無力不能行走。

2 實驗室檢查 11例均明顯低血磷，血磷范圍0.17 ～ 0.58 mmol/L(正常參考值：0.89 ～ 1.6 mmol/L)，尿磷排出相對增多，血鈣正常或輕度下降，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)不同程度升高，最高達875 U/L，全段甲狀旁腺激素7例輕度升高，4例正常。

3 影像學檢查 骨骼X線提示11例均存在骨小梁模糊、骨紋理不清、骨密度普遍降低及骨皮質變薄等骨質疏松和軟骨病表現，其中3例骨折、2例假性骨折。雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)示均有骨質疏松；ECT全身骨掃描均提示全身多處骨骼放射性異常濃聚灶，結合病史符合骨軟化癥表現。3例病灶位于皮下，易于發現，行彩色超聲明確結節性質和血流情況，手術切除后活檢病理證實為TIO。其他9例行99mTc-OCT檢查，均提示身體某一部位生長抑素受體高表達病灶，經CT或MRI進一步明確病變部位、大小、毗鄰關系后，手術完整切除并行病理檢查以明確病理性質。

表1 11例TIO患者臨床資料及病理結果Tab. 1 Clinical data and pathological diagnosis of 11 patients with TIO

4 治療 患者入院后予以口服中性磷溶液，每次8 ml為起始量，5次/d；碳酸鈣600 mg口服，1次/d；骨化三醇0.25 U口服，2次/d。患者骨痛稍緩解，血磷上升，但仍低于正常水平。11例定位診斷明確后行手術治療，術前及術后監測臨床表現和血磷變化情況。具體腫瘤部位及術后病理結果見表1。病例2前兩次入院雖明確低血磷性骨軟化癥診斷，但經CT、MRI和99mTc-OCT等相關檢查均未找到病因，直到第3次入院經99mTc-OCT檢查才查明病灶部位，明確TIO的診斷，可能與腫瘤生長緩慢和隱匿有關，前因兩次腫瘤太小或隱匿一直未檢出。病例5共行兩次手術，第1次因病變部位較小、患者年輕，要求行左側股骨頭病灶擴大切除術加骨移植，術后血磷短暫上升后又下降，第2次手術將病灶徹底清除，行左股骨頭切除、人工全髖關節置換術，術后血磷恢復正常，骨痛癥狀明顯改善，說明對于TIO腫瘤一定要徹底切除，不可心存僥幸。病例7行99mTc-OCT檢查提示左股骨遠端后內側靠近關節面部位骨質密度稍高，生長抑素受體表達異常增高，行病灶徹底切除、左膝人工關節置換術，術后骨痛癥狀改善明顯，血磷小幅升高，但仍低于正常，可能該患者其他部位存在隱匿病灶。

5 病理診斷 11例手術后都送病理檢查，血管內皮瘤3例，纖維血管瘤3例，尿磷性間葉瘤1例，腱鞘巨細胞瘤和腱鞘纖維瘤各1例，梭形細胞瘤1例，去分化脂肪肉瘤1例。見表1。

討 論

低血磷性骨軟化癥是一類成人罕見的骨代謝性疾病，分為遺傳性和獲得性兩類。獲得性低血磷性骨軟化癥包括TIO和病因不明者。Mccance[3]于1947年首先報道TIO，目前國內外僅報道300余例[4]。本病致病機制尚不完全清楚。腫瘤可分泌成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor-23，FGF23)，其過度釋放影響腎小管中磷的重吸收，使血磷下降、尿磷升高，同時使腎1-α羥化酶活性降低，1，25(OH)2D3產生減少，影響鈣磷代謝，導致骨骼礦化障礙[5-6]。但是否還有其他調磷因子參與其中影響鈣磷代謝，仍在研究之中[7-9]。

TIO好發于成人，臨床表現主要為肌無力、全身骨痛，嚴重時出現骨骼畸形、骨折或假骨折。典型的疾病特點：1)骨痛逐漸加重，多開始于負重關節；2)明顯低血磷，尿磷排泄顯著增加，血鈣一般正常或輕度降低；3)ALP升高，1，25(OH)2D3下降，少數患者可伴有繼發性甲狀旁腺功能亢進；4)需要大劑量補充中性磷溶液和活性維生素D才能明顯改善骨痛和血磷水平；5)通過相關檢查可以發現腫瘤，常體積小且較隱匿，切除腫瘤后骨痛癥狀和血磷水平常迅速明顯改善[10-11]。低血磷性軟骨癥一般滿足前4項，滿足全部5項可診斷TIO。

TIO腫瘤大多為間充質組織起源，可來源于間葉組織、血管源性及纖維組織[4,12]。近年來有學者認為，大多數腫瘤是獨立的病理組織類型即磷酸鹽尿性間質腫瘤，混合組織亞型[13-14]。能引起TIO的腫瘤類型很多，血管瘤或血管內皮瘤多見，占50%以上，其次是纖維瘤或纖維肉瘤[15-16]。TIO無相關家族史，腫瘤多為良性，體積較小，隱匿且生長緩慢，約10%為惡性，若徹底切除，病情可以得到明顯改善[17]。腫瘤多位于四肢，其次是頭頸部和頜面部，可位于軟組織淺層或深層，也可位于骨骼表面或內部。本組中1例位于上肢，2例位于軀干部，8例位于下肢。

研究發現放、化療對TIO無效，藥物治療主要是補充中性磷溶液和活性維生素D，有一定效果，但是不能將血磷恢復到正常水平。手術治療不論良、惡性，只要完整、徹底切除腫瘤就可以很快治愈。如果腫瘤切除后血磷未恢復正常水平，應考慮是否存在隱匿病灶或其他原因。手術前應準確掌握腫瘤的數量、位置、大小及毗鄰關系，做好術前計劃，術中應完整切除腫瘤，以防止復發和再發。本研究中除1例術后血磷未恢復正常外，其余10例切除腫瘤后血磷均很快上升到正常范圍，骨痛及肌無力顯著緩解。

明確TIO腫瘤的位置是治療的前提和關鍵。引起TIO的腫瘤多生長緩慢、體積較小、部位隱匿，除部分位于體表外，其他部位不易發現。1996年Reubi等[18]發現這類間葉組織來源腫瘤表達生長抑素受體，因此可用生長抑素類似物奧曲肽與其結合顯像來尋找腫瘤，顯著提高了定位診斷的有效性和陽性率[19]。本研究中8例行99mTc-OCT檢查發現全身不同部位生長抑素受體高表達病灶，另外3例因體表軟組織包塊經B超進一步明確腫瘤位置。因此，對于低血磷性骨軟化癥患者，可行全身99mTc-OCT篩查TIO，有陽性發現者再行影像學檢查進一步定位。有學者利用TIO腫瘤分泌FGF-23因子的特點，分段取全身多部位靜脈血測FGF-23濃度來進行定位，取得很好的效果[20-22]。F-18 FDG PET/CT利用腫瘤糖利用增加或血供豐富的特點，也被用于TIO腫瘤的定位診斷[23-24]。

TIO起病隱匿，病情發展緩慢，單純補磷，血磷難以恢復正常水平，由于對其認識不足加上腫瘤定位困難，其實際發病率可能更高，常造成長時間的誤診、誤治。臨床上對于青春期后起病，無家族史的低血磷性骨軟化癥患者，需要警惕TIO的可能。對于病程初期未發現病灶的可疑TIO患者，仍需不斷尋找腫瘤病灶。99mTc-OCT、PET-CT及分段取靜脈血測FGF23對于發現病灶具有重要意義，B超、骨掃描、CT和MRI對于診斷及定位也有一定價值。治療上應首選手術，力求病灶切除完整和徹底，術后應定期隨訪和加強監測，以防復發和再發。

1 Nanes MS. Phosphate wasting and fibroblast growth factor-23［J］. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes， 2013， 20（6）： 523-531.

2 Ward LM， Rauch F， White KE， et al. Resolution of severe，adolescentonset hypophosphatemic rickets following resection of an FGF-23 producing tumour of the distal ulna ［J］ . Bone， 2004， 34（5）： 905-911.

3 Mccance RA. Osteomalacia with Looser’s nodes （Milkman’s syndrome） due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years［J］. Q J Med， 1947， 16（61）： 33-46.

4 Jiang Y， Xia WB， Xing XP， et al. Tumor-induced osteomalacia：an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China： Report of 39 cases and review of the literature［J］. J Bone Miner Res， 2012， 27（9）： 1967-1975.

5 Hu FK， Yuan F， Jiang CY， et al. Tumor-induced osteomalacia with elevated fibroblast growth factor 23： a case of phosphaturic mesenchymal tumor mixed with connective tissue variants and review of the literature［J］. Chin J Cancer， 2011， 30（11）： 794-804.

6 Xia WB， Jiang Y， Li M， et al. Levels and dynamic changes of serum fibroblast growth factor 23 in hypophosphatemic rickets/osteomalacia［J］. Chin Med J （Engl）， 2010， 123（9）： 1158-1162.

7 Gattineni J， Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 （FGF23）： implications for disorders of phosphate metabolism［J］. Pediatr Nephrol， 2010， 25（4）： 591-601.

8 Imanishi Y， Hashimoto J， Ando W， et al. Matrix extracellular phosphoglycoprotein is expressed in causative tumors of oncogenic osteomalacia［J］. J Bone Miner Metab， 2012， 30（1）： 93-99.

9 Carpenter TO. The expanding family of hypophosphatemic syndromes［J］. J Bone Miner Metab， 2012， 30（1）： 1-9.

10 Jan de Beur SM， Levine MA. Molecular pathogenesis of hypophosphatemic rickets［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2002， 87（6）：2467-2473.

11 Ledford CK， Zelenski NA， Cardona DM， et al. The phosphaturic mesenchymal tumor： why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed?［J］. Clin Orthop Relat Res， 2013， 471（11）：3618-3625.

12 Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia［J］. Rev Endocr Metab Disord， 2001， 2（2）：175-186.

13 Komínek P， Stárek I， Geierová M， et al. Phosphaturic mesenchymal tumour of the sinonasal area： case report and review of the literature［J］. Head Neck Oncol， 2011：3-16.

14 Mori Y， Ogasawara T， Motoi T， et al. Tumor-induced osteomalacia associated with a maxillofacial tumor producing fibroblast growth factor 23： report of a case and review of the literature［J］. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod， 2010， 109（3）：e57-e63.

15 Serafini EM， Pisarevsky AA， Plumet Garrido J， et al. Tumor-induced osteomalacia： rhinosinusal hemangiopericytoma［J］. Medicina （B Aires）， 2013， 73（1）： 39-42.

16 Imel EA， Peacock M， Pitukcheewanont P， et al. Sensitivity of fibroblast growth factor 23 measurements in tumor-induced osteomalacia［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2006， 91（6）： 2055-2061.

17 Pettifor JM. What’s new in hypophosphataemic rickets?［J］. Eur J Pediatr， 2008， 167（5）： 493-499.

18 Reubi JC， Waser B， Laissue JA， et al. Somatostatin and vasoactive intestinal peptide receptors in human mesenchymal tumors： in vitro identification［J］. Cancer Res， 1996， 56（8）： 1922-1931.

19 Jing H， Li F， Zhuang H， et al. Effective detection of the tumors causing osteomalacia using ［Tc-99m］-HYNIC-octreotide （99mTc-HYNIC-TOC） whole body scan［J］. Eur J Radiol， 2013， 82（11）：2028-2034.

20 Tarasova VD， Trepp-Carrasco AG， Thompson R， et al. Successful treatment of tumor-induced osteomalacia due to an intracranial tumor by fractionated stereotactic radiotherapy［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2013， 98（11）： 4267-4272.

21 Nasu T， Kurisu S， Matsuno S， et al. Tumor-induced hypophosphatemic osteomalacia diagnosed by the combinatory procedures of magnetic resonance imaging and venous sampling for FGF23［J］. Intern Med， 2008， 47（10）： 957-961.

22 Ogura E， Kageyama K， Fukumoto S， et al. Development of tumorinduced osteomalacia in a subcutaneous tumor， defined by venous blood sampling of fibroblast growth factor-23［J］. Intern Med，2008， 47（7）： 637-641.

23 Chong WH， Andreopoulou P， Chen CC， et al. Tumor localization and biochemical response to cure in tumor-induced osteomalacia［J］. J Bone Miner Res， 2013， 28（6）： 1386-1398.

24 Khadgawat R， Singh Y， Kansara S， et al. PET/CT localisation of a scapular haemangiopericytoma with tumour-induced osteomalacia［J］. Singapore Med J， 2009， 50（2）： e55-e57.

Clinical diagnosis and treatment of tumor-induced osteomalacia: An analysis of 11 cases

YANG Yun-jian, CHEN Ji-ying, YANG Fan, ZHANG Zhen-dong, LI Heng
Department of Orthopedic, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853,China

CHEN Ji-ying. Email：chenjiying_301@163.com

ObjectiveTo improve the clinical diagnosis and treatment level of tumor-induced osteomalacia (TIO) by analyzing the clinical features, diagnosis and treatment of 11 cases with TIO.MethodsClinical data (including clinical presentation, management, perioperative clinical status and biochemical changes) of 11 patients with TIO admitted to our hospital from April 2010 to April 2013 were retrospectively analyzed.ResultsThere were 5 males and 6 females with an average age of 37.7 years (range 19-54 years). The average time interval between onset and proven TIO was 5.5 years (range, 2-15 years). All the 11 patients presented with bone pain and muscle weakness, hypophosphatemia, hyperphosphatemia, normal serum calcium and increased alkaline phosphatase (ALP). Subcutaneous soft tissue mass was found in 3 cases,99mTc-OCT was performed in another 8 cases and it showed high expression of somatostatin receptor on different lesions of different patients. All the patients were confrmed by histopathology after operation. Serum Pi levels returned to normal in 10 patients after resection of tumors, symptoms of bone pain and muscle weakness were all improved obviously.ConclusionTIO is an extremely rare acquired disease with typical clinical features. Identifying the responsible tumors is clinically essential for the treatment of TIO,99mTc-OCT and other imaging examinations are also helpful to locate the tumors. After complete excision of the tumors, the patients’ serum phosphate levels and clinical symptoms are greatly improved.

tumor-induced osteomalacia; hypophosphatemia;99mTc-octreotide scintigraphy

R 738.1

A

2095-5227(2014)07-0707-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.017

時間：2014-04-04 11:30

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140404.1130.001.html

2014-03-06

楊云建，男，在讀碩士。研究方向：關節外科。Email：yunjianyang0611@126.com

陳繼營，男，教授，博士生導師。Email：chenjiying_301@163.com