烏司他丁對膿毒癥患者血清炎癥因子的影響及療效觀察

張軍益

[摘要] 目的 探討烏司他丁對膿毒癥患者血清IL-6、IL-10、IL-1β的影響及療效。 方法 將66例膿毒癥患者隨機分為研究組和對照組。兩組予以針對基礎疾病治療及抗感染、對癥和營養支持等治療。研究組加用烏司他丁20萬U靜滴，2次/d，對照組予以等量生理鹽水靜滴。結果 治療7 d后，兩組血清IL-6和IL-1β水平明顯下降，IL-10水平明顯上升，且研究組下降或上升值明顯大于對照組。研究組和對照組總有效率分別為90.91%和66.67%，兩組比較差異有統計學意義。研究組和對照組出現分別不良反應4例和2例，差異無統計學意義。 結論 烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性佳，其效果與抑制促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進抑炎因子IL-10釋放密切相關。

[關鍵詞] 膿毒癥；烏司他丁；白介素-6；白介素-10；白介素-1β

[中圖分類號] R459.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）10-0036-03

膿毒癥是由感染引起的全身性炎性反應綜合征，可引起膿毒癥性休克和多器官功能障礙綜合征，病死率50%～60%[1]。膿毒癥發病機制極其復雜，研究表明一系列炎癥細胞被相繼激活并釋放出大量炎癥因子，對全身臟器組織造成損傷是其共同病理特征[2]。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，能抑制機體過度炎癥反應，具有較強的保護臟器功能[3]。本研究主要觀察烏司他丁對膿毒癥患者血清炎性因子IL-6、IL-10、IL-1β水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2013年4月在我院ICU住院治療膿毒癥患者66例。納入標準：均符合美國危重病醫學會、歐洲重癥監護學會、美國胸科醫師協會、美國胸科學會及外科感染學會聯席會議關于膿毒癥診斷標準[4]。排除標準：①近期使用糖皮質激素和免疫抑制劑者；②人類免疫缺陷病毒感染、風濕免疫疾病及惡性腫瘤患者；③嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全者。采用隨機數字表法將所有患者均分為研究組和對照組。兩組性別、年齡、APACHEⅡ評分和基礎疾病比較差異無明顯統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究獲我院倫理委員會批準，入組前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者治療前一般資料的比較（x±s）

1.2 治療方法

兩組患者均予以基礎疾病治療以及敏感抗生素抗感染、對癥和營養支持等常規治療。觀察組加用烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，規格：2 mL/10萬U，批號100923）20萬U加入生理鹽水100 mL中靜滴，2次/d，對照組予以等量生理鹽水，連用7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清IL-6、IL-10和IL-1β水平測定 取靜脈血約3～5 mL，2500 r/min離心10 min分離血清，置-70℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清IL-6、IL-10、IL-1β水平，試劑由深圳晶美生物公司提供。

1.3.2 療效評定標準[5] 顯效：癥狀和體征消失，血常規、血氣分析和APACHEⅡ評分正常；有效：癥狀和體征好轉，血常規、血氣分析和APACHEⅡ評分明顯改善；無效：癥狀和體征無好轉，血常規、血氣分析、APACHEⅡ評分無改善。總有效包括顯效和有效。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件，計量資料各項數據進行正態性檢驗均服從正態分布，結果以均數±標準差（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清IL-6、IL-10、IL-1β水平比較

兩組治療前血清IL-6、IL-10、IL-1β水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清IL-6、IL-1β水平均明顯下降（t=3.01、2.97、2.30、2.45，P<0.01或<0.05），血清IL-10水平明顯上升（t=3.27、2.43，P<0.01或<0.05），且研究組下降或上升值明顯大于對照組（t=2.31、2.37、2.19，P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-6、IL-10和IL-1β水平的比較（x±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.05

2.2 兩組治療效果比較

研究組和對照組總有效率分別為90.91%、66.67%，兩組比較有顯著性差異（χ2=5.80，P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療效果比較[n（%）]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應發生率

治療期間研究組出現不良反應4例，其中惡心2例、頭昏1例、多處皮疹1例，經對癥處理后癥狀消失；對照組出現2例，均為惡心。兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.18，P>0.05）。

3 討論

研究表明內毒素是膿毒癥機體炎癥反應的主要因素，內毒素作為強刺激因子，可刺激多種細胞及補體產生一系列炎癥介質，這些炎性介質相互介導，形成炎癥反應級聯效應，爆發全身炎癥反應綜合征（SIRS），機體啟動SIRS的同時，也啟動了代償性抗炎反應綜合征（CARS），釋放大量抗炎性因子，限制過度SIRS，保護機體免受炎癥因子損害，維持機體穩定[6]。因此，膿毒癥的本質是機體促炎介質和抗炎介質的消長[7]。研究發現炎性因子IL-6、IL-1β、IL-10與膿毒癥的關系較密切。IL-6、IL-1β是由單核細胞和T淋巴細胞分泌的促炎癥介質，可誘導T淋巴細胞分化、增殖和B淋巴細胞釋放抗體，刺激炎癥細胞在病變部位發生遷移、聚集及活化，從而啟動炎癥反應過程[8]，IL-1β還與所有的膿毒癥癥狀和體征有關。IL-10是主要單核和T淋巴細胞分泌的抗炎癥介質，可抑制其他炎性介質的合成與釋放，減輕全身炎癥反應程度[9]。

烏司他丁是一種Kunitz型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可同時抑制多種水解酶的活性，從而減輕水解酶對正常組織器官的傷害，還能穩定溶酶體膜，抑制過量超氧化物產生及消除產生的超氧化物，抑制炎性介質的釋放和改善機體免疫功能等[3，10]。施榮等[11]動物實驗表明烏司他丁能下調膿毒癥大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并對IL-10有一定上調作用，減輕組織器官炎癥反應病理損害。張小紅[12]研究也表明烏司他丁可抑制膿毒癥患者炎癥介質的釋放，對血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯抑制作用，能縮短病程。本研究發現治療1周后，研究組血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明顯大于對照組，其對膿毒癥治療的總有效率達90.91%，明顯高于對照組，無明顯藥物不良反應，提示烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性較佳。其效果與抑制血清IL-6、IL-1β釋放下調促炎因子和促進IL-10釋放上調抗炎因子，使機體促炎和抗炎反應處于平衡狀態有關，從而改善了病情。

總之，烏司他丁治療膿毒癥患者療效顯著，安全性佳，其效果與抑制膿毒癥患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進抑炎因子IL-10的釋放密切相關。

[參考文獻]

[1] Liu X，Cheng J，Zheng X，et al. Targeting CpG DNA to screen and isolate anti-sepsis fraction and monomers from traditional Chinese herbs using affinity biosensor techn ology[J]. International Immunopharmacology，2009，9（9）：1021-1031.

[2] 劉慧，黃艷. 血必凈注射液輔助治療膿毒癥的療效觀察[J]. 中國現代醫學雜志，2012， 22（26）：109-112.

[3] 蔣國洪，馮旭明. 烏司他丁防治全身炎癥反應綜合征的研究進展[J]. 中國當代醫藥， 2010，17（17）：19-20.

[4] Levy MM，Fink MP，Marshall JC， et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[5] 劉寶章. 烏司他丁治療膿毒癥 36例臨床療效觀察[J]. 吉林醫學，2010，31（4）：490-491.

[6] 錢小順，李天志，王俊鋒，等. 老年膿毒癥患者細胞因子和皮質醇水平與預后的關系[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2010，9（5）：412-413，416.

[7] 孔令杰，王新華，商娜，等. 糖皮質激素治療嚴重膿毒癥的臨床療效觀察[J]. 臨床急診雜志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡煥友. 烏司他丁對膽道感染中毒性休克患者肝腎功能及白細胞介素6和白細胞介素8水平的影響[J]. 中國藥業，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

[10] 譚凱麗，金環，張曉琳. 烏司他丁的臨床應用[J]. 中國藥物與臨床，2010，10（2）：186-187.

[11] 施榮，熊旭東，李淑芳. 烏司他丁調控膿毒癥大鼠TNF-α與IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染藥學，2009，6（1）：16-19.

[12] 張小紅. 烏司他丁治療膿毒癥臨床療效觀察[J]. 山東醫藥，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）

烏司他丁是一種Kunitz型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可同時抑制多種水解酶的活性，從而減輕水解酶對正常組織器官的傷害，還能穩定溶酶體膜，抑制過量超氧化物產生及消除產生的超氧化物，抑制炎性介質的釋放和改善機體免疫功能等[3，10]。施榮等[11]動物實驗表明烏司他丁能下調膿毒癥大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并對IL-10有一定上調作用，減輕組織器官炎癥反應病理損害。張小紅[12]研究也表明烏司他丁可抑制膿毒癥患者炎癥介質的釋放，對血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯抑制作用，能縮短病程。本研究發現治療1周后，研究組血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明顯大于對照組，其對膿毒癥治療的總有效率達90.91%，明顯高于對照組，無明顯藥物不良反應，提示烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性較佳。其效果與抑制血清IL-6、IL-1β釋放下調促炎因子和促進IL-10釋放上調抗炎因子，使機體促炎和抗炎反應處于平衡狀態有關，從而改善了病情。

總之，烏司他丁治療膿毒癥患者療效顯著，安全性佳，其效果與抑制膿毒癥患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進抑炎因子IL-10的釋放密切相關。

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[12] 張小紅. 烏司他丁治療膿毒癥臨床療效觀察[J]. 山東醫藥，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）

烏司他丁是一種Kunitz型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可同時抑制多種水解酶的活性，從而減輕水解酶對正常組織器官的傷害，還能穩定溶酶體膜，抑制過量超氧化物產生及消除產生的超氧化物，抑制炎性介質的釋放和改善機體免疫功能等[3，10]。施榮等[11]動物實驗表明烏司他丁能下調膿毒癥大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并對IL-10有一定上調作用，減輕組織器官炎癥反應病理損害。張小紅[12]研究也表明烏司他丁可抑制膿毒癥患者炎癥介質的釋放，對血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯抑制作用，能縮短病程。本研究發現治療1周后，研究組血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明顯大于對照組，其對膿毒癥治療的總有效率達90.91%，明顯高于對照組，無明顯藥物不良反應，提示烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性較佳。其效果與抑制血清IL-6、IL-1β釋放下調促炎因子和促進IL-10釋放上調抗炎因子，使機體促炎和抗炎反應處于平衡狀態有關，從而改善了病情。

總之，烏司他丁治療膿毒癥患者療效顯著，安全性佳，其效果與抑制膿毒癥患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進抑炎因子IL-10的釋放密切相關。

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[7] 孔令杰，王新華，商娜，等. 糖皮質激素治療嚴重膿毒癥的臨床療效觀察[J]. 臨床急診雜志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡煥友. 烏司他丁對膽道感染中毒性休克患者肝腎功能及白細胞介素6和白細胞介素8水平的影響[J]. 中國藥業，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

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[11] 施榮，熊旭東，李淑芳. 烏司他丁調控膿毒癥大鼠TNF-α與IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染藥學，2009，6（1）：16-19.

[12] 張小紅. 烏司他丁治療膿毒癥臨床療效觀察[J]. 山東醫藥，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）