法舒地爾治療AECOPD相關性肺動脈高壓的臨床分析

郭俊華+++++路武杰+++++馮志軍++++++靳建軍++++++王靜

[摘要] 目的 評價法舒地爾治療AECOPD相關性肺動脈高壓患者的臨床近期療效。方法 將60例AECOPD并肺動脈高壓患者隨機分為治療組和對照組各30例，對照組作常規治療，治療組在常規治療基礎上聯合法舒地爾。結果 治療組經治療10 d臨床癥狀改善，肺動脈收縮壓及6min步行試驗距離有所改善且優于對照組（P <0.05）；治療組和對照組治療后肺動脈收縮壓及6min步行試驗距離差異有統計學意義（P <0.05）。結論 法舒地爾能改善運動耐量，降低肺動脈高壓，增加6min步行試驗距離；改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期相關性肺動脈高壓患者的近期療效。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺動脈高壓；法舒地爾

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）10-0154-03

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣流受限為不完全可逆且緩慢進展的氣道疾病[1]，隨著病情進展常常并發肺氣腫、肺小血管器質性狹窄；而肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）為 COPD 的一個嚴重并發癥。當COPD 患者氣流嚴重受限時，可發生低氧性PAH。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）因低氧、高碳酸血癥而引起肺小血管功能性收縮，肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，促進病情急劇惡化。

法舒地爾（Fasudil，商品名：川威；批準文號：國藥準字H20040356）是Rho 激酶選擇性抑制劑，是一種異喹啉磺胺衍生物， 研究結果表明[2]，法舒地爾可通過調節細胞生長基因的表達、改變內皮衍生收縮因子（ET-1為典型代表）與舒張因子（NO為典型代表）之間的平衡等機制，有效地抑制PAH主要的病理改變-肺血管結構重建。該研究旨在探討法舒地爾治療AECOPD相關性肺動脈高壓患者的近期臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年3月～2013年2月河南大學第一附屬醫院呼吸內科收治的、根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007年修訂版）[3]及2010年中國肺高血壓診治指南[4]、臨床明確診斷的AECOPD相關性PAH患者60例，隨機分為治療組與對照組各30例，治療組給予法舒地爾。

治療組患者30例，男16例，女14例，平均年齡（66.00±11.10）歲。對照組患者30例，男18例，女12例，平均年齡（64.23±10.20）歲。所有患者均因咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀而住院。治療組與對照組的年齡、性別、肺動脈收縮壓及6 min步行距離比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2入選標準

①肺動脈收縮壓（sPAP）標準據心臟彩色多普勒超聲檢查估測肺動脈壓力。輕度肺動脈高壓：sPAP 26～35 mmHg，中度肺動脈高壓：sPAP 36～45 mmHg，重度肺動脈高壓：sPAP >45 mmHg[5]；②COPD的診斷標準及PAH篩查診斷標準 符合由中華醫學會呼吸病分會COPD學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007 年修訂版）[3]及2010年中國肺高血壓診治指南[4]；③COPD合并PAH患者入院前均未經過擴血管治療；④臨床資料完整。

1.3研究方法

1.3.1 治療情況 所有患者入院后均給予目前臨床常用藥物治療。治療組在常規治療基礎之上應用氯化鈉注射液 30 mL+鹽酸法舒地爾注射液（商品名：川威，天津紅日藥業股份有限公司生產）30 mg，微量泵泵入，泵速20 mL/h，每日 2 次，療程 10 d。

1.3.2 sPAP測定 使用心臟彩色多普勒超聲檢查估測肺動脈壓力。治療10d后兩組患者復查心臟多普勒超聲，記錄肺動脈收縮壓。

1.3.3 6分鐘步行試驗（6-MWT） 參照文獻[6]進行。治療 10d后再次行 6-MWT觀察患者步行距離。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 17.0統計學軟件進行分析。兩組資料均為計量資料，采用兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗。

2 結果

兩組患者治療前后sPAP、6-MWT比較 治療組經 10d治療后，患者臨床癥狀均有不同程度改善，sPAP較前降低，6-MWT較前延長，差異均具有統計學意義（P<0.05）；兩組間治療后sPAP及6-MWT的差異均具有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者治療前后sPAP、6-MWT比較（x±s）

注：*治療組治療前后比較：sPAP：t=10.92，P<0.05；6-MWT：t=7.85， P<0.05；#兩組間治療后比較：sPAP：t=9.34，P<0.05；6-MWT：t=8.64， P<0.05

3 討論

PAH是一種以肺小動脈痙攣、內膜細胞增生及血管壁重構等病理改變為主要特征的肺循環系統疾病。肺血管阻力及肺動脈壓力進行性增高，最終導致右心衰竭和死亡[7]。據病因或發病機制、病理與病理生理學特點可分為動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、未明多因素機制所致肺動脈高壓[5]。目前 PAH 的發病率呈增高趨勢，是臨床上許多心、肺血管疾病發生和發展中非常重要的病理生理環節[8]，嚴重威脅著人們的健康。隨病程進展，患者的運動耐量往往會明顯下降，其致殘率及病死率均較高。治療上過去多采用鈣拮抗劑等用于治療體循環高血壓的藥物，不良反應多，療效差。

目前的研究證實，Rho激酶信號通路異常活化是肺動脈高壓發生的重要啟動環節之一[9-11]。AECOPD往往存在低氧血癥，低氧通過Rho激酶介導[12]引起eNOS表達的降低，進而使NO生成減少，導致肺血管收縮，使肺動脈壓力增高，加重右心負荷，促進右心衰竭產生。endprint

該研究結果表明，經法舒地爾治療，患者的臨床癥狀得到改善，肺動脈收縮壓、6分鐘步行距離與治療前及對照組治療后比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。就其可能機制而言，法舒地爾是Rho激酶抑制劑代表藥物，可能通過抑制Rho-Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，使血管舒張，防治低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠肺動脈高壓[13]；它還通過與ATP競爭Rho激酶催化區ATP結合位點，阻斷Rho激酶活性；通過調節MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的輕鏈激酶，從而抑制平滑肌收縮、最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，舒張血管平滑肌，擴張血管[9，10]，從而降低肺動脈高壓，改善右心衰。最近研究還表明，法舒地爾可以顯著降低IL-1β和 TNF-α的表達，減輕炎癥反應[14]，能提高心臟收縮功能[15]，降低血液黏度[16]。

綜上所述，作者認為在常規治療同時聯合應用法舒地爾可改善AECOPD并PAH患者的近期臨床療效，值得臨床上繼續觀察使用和推廣，筆者在臨床中還發現法舒地爾能縮短AECOPD持續時間，關于這一點則有待于進一步研究。

[參考文獻]

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[16] 孫順成，劉國鋒，劉俊超. 疏血通聯合鹽酸法舒地爾治療頻發短暫性腦缺血發作療效觀察[J]. 中國實用神經疾病雜志，2009，12（9）：49-50.

（收稿日期：2013-11-28）endprint

該研究結果表明，經法舒地爾治療，患者的臨床癥狀得到改善，肺動脈收縮壓、6分鐘步行距離與治療前及對照組治療后比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。就其可能機制而言，法舒地爾是Rho激酶抑制劑代表藥物，可能通過抑制Rho-Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，使血管舒張，防治低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠肺動脈高壓[13]；它還通過與ATP競爭Rho激酶催化區ATP結合位點，阻斷Rho激酶活性；通過調節MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的輕鏈激酶，從而抑制平滑肌收縮、最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，舒張血管平滑肌，擴張血管[9，10]，從而降低肺動脈高壓，改善右心衰。最近研究還表明，法舒地爾可以顯著降低IL-1β和 TNF-α的表達，減輕炎癥反應[14]，能提高心臟收縮功能[15]，降低血液黏度[16]。

綜上所述，作者認為在常規治療同時聯合應用法舒地爾可改善AECOPD并PAH患者的近期臨床療效，值得臨床上繼續觀察使用和推廣，筆者在臨床中還發現法舒地爾能縮短AECOPD持續時間，關于這一點則有待于進一步研究。

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該研究結果表明，經法舒地爾治療，患者的臨床癥狀得到改善，肺動脈收縮壓、6分鐘步行距離與治療前及對照組治療后比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。就其可能機制而言，法舒地爾是Rho激酶抑制劑代表藥物，可能通過抑制Rho-Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，使血管舒張，防治低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠肺動脈高壓[13]；它還通過與ATP競爭Rho激酶催化區ATP結合位點，阻斷Rho激酶活性；通過調節MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的輕鏈激酶，從而抑制平滑肌收縮、最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，舒張血管平滑肌，擴張血管[9，10]，從而降低肺動脈高壓，改善右心衰。最近研究還表明，法舒地爾可以顯著降低IL-1β和 TNF-α的表達，減輕炎癥反應[14]，能提高心臟收縮功能[15]，降低血液黏度[16]。

綜上所述，作者認為在常規治療同時聯合應用法舒地爾可改善AECOPD并PAH患者的近期臨床療效，值得臨床上繼續觀察使用和推廣，筆者在臨床中還發現法舒地爾能縮短AECOPD持續時間，關于這一點則有待于進一步研究。

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（收稿日期：2013-11-28）endprint