氟伐他汀聯合天保寧對冠心病患者的療效及對血清基質金屬蛋白酶的影響

林建宇　錢國　高凌波

[摘要] 目的 觀察氟伐他汀聯合天保寧對冠心病的治療效果，關注其對血清中基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶-14（MMP-14）的作用。 方法 收集我院診治的冠心病患者共138例，分為對照組和觀察組各69例。對照組應用常規治療，觀察組在上述基礎上加用氟伐他汀聯合天保寧進行治療。觀察兩組的療效及治療3個月后、6個月后對血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的影響。 結果 觀察組的顯效率明顯高于對照組，兩組治療3個月時血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的下調作用不明顯，而治療6個月后觀察組血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14下降更明顯。 結論 應用氟伐他汀聯合天保寧治療冠心病的療效明顯，于治療6個月后對血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達有下調作用，臨床治療中可以積極應用。

[關鍵詞] 冠心病； 氟伐他汀；天保寧；基質金屬蛋白酶-2；基質金屬蛋白酶-9；基質金屬蛋白酶-14

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）10-0045-03

冠心病臨床常見，病變進展時多種細胞因子出現改變，也是疾病進展的重要因素，其中有代表性的是基質金屬蛋白酶家族。基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶-14（MMP-14）是家族中的經典成員，可以降解細胞外基質，在心肌間質的重構和基質降解過程中發揮重要作用[1]。氟伐他汀具有降脂的作用[2]，而天保寧具有擴張冠狀動脈、增加血流量、改善微循環的作用[3]。本實驗關注氟伐他汀聯合天保寧對冠心病患者的治療作用，及對血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14含量的影響，以期為臨床工作提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2011年1月～2012年6月確診的冠心病患者，納入標準：①均符合WHO診斷標準；②有典型心絞痛發作史，含服硝酸酯類藥物可緩解；③心絞痛發作時心電圖以R波為主波的導聯上可有ST段壓低，T波低平或倒置；如心電圖無上述表現，活動平板運動試驗符合運動中或運動后，ST段水平或下垂型壓低>1 mm，持續2 min。共138例，其中男74例，女64例，年齡45～77歲，平均（57.0±8.6）歲。依患者的入院順序隨機分為兩組各69例，觀察組男39例，女30例，年齡45～77歲，平均（56.7±7.8）歲；對照組男35例，女34例，年齡45～76歲，平均（57.3±6.0）歲。兩組患者在性別構成、年齡構成的比較中差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

患者均應用常規治療，即依據患者情況給予阿司匹林、硝酸酯藥物、倍他樂克或恬爾心及低分子肝素鈣等進行常規治療。觀察組在常規治療基礎上加用氟伐他汀（來適可，國藥準字H20010518，藥品批號：X1291，北京諾華制藥有限公司，80 mg，1次/d）和天保寧（由中國科學院上海藥物研究所與浙江康恩貝制藥公司聯合研制并提供，國藥準字Z20027963，藥品批號：130328，口服每人每天3次，每次2片），連續應用6個月。

1.3 MMP-2、MMP-9和MMP-14的檢測

兩組患者均于治療前及治療3個月、6個月后的次日清晨抽取空腹靜脈血。MMP-2、MMP-9和MMP-14的檢測應用酶聯免疫吸附實驗，檢測全過程均由同一個檢驗師完成，避免人為誤差。

1.4 統計學處理

采用SAS6.12進行統計學分析，應用方差分析、χ2檢驗或t檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組治療期間心血管事件發生率的比較

兩組均按計劃完成6個月的治療，結果顯示觀察組心血管事件的發生率明顯低于對照組（P<0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組治療期間心血管事件發生率的比較

2.2 觀察組與對照組治療前、治療3個月、6個月后血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14表達的比較

治療前兩組MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達均無明顯差異，治療后3個月血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達下降不明顯，治療后6個月血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的下降明顯。見表2。

3 討論

冠心病是心肌急性缺血的一組臨床表現。臨床上以冠狀動脈粥樣硬化為最重要的病理特征。冠狀動脈內的不穩定斑塊破裂和繼發血栓形成是引起冠心病的重要原因，目前多項研究顯示病變進展過程中血清中MMPs常表達異常，且與病變的進展及粥樣硬化斑塊的穩定程度密切相關[4-6]。同時冠心病進展時心臟可以出現明顯的重構現象，心室重構包括細胞和基質兩方面的改變，細胞方面的改變包括細胞的生長和凋亡，而基質方面的改變主要是心肌細胞外基質成分和結構的變化。在冠心病及心室重構過程中血清中表達最明顯的是MMP-2、MMP-9和MMP-14[7，8]。三者的共同特征是可以高效地降解基底膜的主要成分，即Ⅳ型膠原，通過改變基底膜通透性而引起心室重塑。由于MMP-2、MMP-9和MMP-14高表達可以引起粥樣斑塊的不穩定和加速對基質的降解，同時誘發心室重構對心肌的破壞，因此有效的藥物治療時如果使MMP-2、MMP-9和MMP-14有效下調，對延緩病變進展有重要價值[9-11]。氟伐他汀是一種還原酶抑制劑，其通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細胞內羥甲酸代謝途徑，從而減少膽固醇的生物合成而發揮生物學功能[12]。

我們針對納入的冠心病患者在常規治療基礎上加用氟伐他汀和天保寧進行治療，結果顯示治療效果明顯增強，且能在治療6個月后更有效下調血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達。氟伐他汀和天保寧的應用可以有效降低LDL-C，同時升高HDL-C，具有治療因高脂血癥誘發冠心病的作用。本實驗顯示觀察組治療后可以有效下調血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達，減少因MMP-2、MMP-9和MMP-14在機體升高引起的斑塊不穩定，減少心肌重構時對心臟的破壞，使冠心病的不良事件降低，臨床療效好。MMP-2、MMP-9和MMP-14在冠心病患者外周血中表達增高，其原因可能與缺血、缺氧引起心腦血管不同程度損傷有關。天保寧的主要成分是銀杏三內酯及黃酮類，經大量動物實驗及臨床驗證，該藥具有明顯的擴張冠狀動脈、增加血流量、改善微循環、降低心肌耗氧量的功能，對冠心病相關指標的改善有明顯的積極作用[13]。氟伐他汀和天保寧機制還可能有：①減少斑塊內脂質，尤其是膽固醇；②改善內皮功能，改善內皮細胞中mRNA的穩定性，使內皮細胞合成釋放NO增多；③抑制心肌肥大和心室重構及心肌的細胞凋亡[14-17]。氟伐他汀聯合天保寧對冠心病的治療作用明顯，且能使治療后6個月時血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達下降，減少由MMP-2、MMP-9和MMP-14引起的直接損傷作用，同時能有效減少由MMP-2、MMP-9和MMP-14引起的相關級聯反應，使心臟修復作用增強，損傷程度降低。治療時間越長，對MMP-2、MMP-9和MMP-14的下調作用越明顯。endprint

總之，應用氟伐他汀聯合天保寧治療冠心病的療效明顯，且治療6個月時對血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達有下調作用，臨床治療中可以積極應用。

[參考文獻]

[1] 孫鴻彬，郭改平，王秀璞. 氟伐他汀聯合貝那普利對慢性充血性心力衰竭患者血清pro-BNP、CRP水平和心功能的影響[J]. 中國現代醫生，2012，50（25）：68-69.

[2] 吳志紅，連曉芳，池云芳，等. 纈沙坦與氟伐他汀降低阿霉素腎病大鼠蛋白尿及腎組織NF-κB表達實驗研究[J]. 中國現代醫生，2011，49（21）：6-8.

[3] 倪娜，康云平，徐昊，等. 天保寧對原發性高血壓患者PAF、VWF和血小板聚集率的影響[J]. 醫學研究雜志，2012， 41（10）：158-160.

[4] Opstad TB，Pettersen A，Arnesen H，et al. The co-existence of the IL-18 +183 A/G and MMP-9 -1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients[J]. PLoS One，2013，8（9）：e74498.

[5] Springall R，Amezcua-Guerra LM，Gonzalez-Pacheco H，et al. Interferon-gamma increases the ratio of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in peripheral monocytes from patients with coronary artery disease[J]. PLoS One，2013，8（8）：e72291.

[6] Hsu TW，Kuo KL，Hung SC，et al. Progression of kidneydisease in non-diabetic patients with coronary artery disease： predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2， -3， and -9[J]. PLoS One，2013，8（7）：e70132.

[7] 黃文軍，劉俊明，高霞，等. 血清基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9與急性冠狀動脈綜合征的相關性研究[J]. 中國循環雜志，2013，28（2）：103-105.

[8] 陳力量，王守力. 急性冠脈綜合征患者血清基質金屬蛋白酶-2、-9水平及其臨床意義[J]. 安徽醫學，2010，31（9）：1087-1089.

[9] Xu X，Wang L，Xu C，et al. Variations in matrix metalloproteinase-1，-3， and -9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population[J]. Coron Artery Dis，2013，24（4）：259-265.

[10] Golovkin AS，Matveeva VG，Grigor'ev EV，et al. Postoperative dynamic changes in matrix metalloproteinase levels in patients with coronary artery bypass graft procedure complications[J]. Kardiologiia，2012，52（9）：4-7.

[11] Hou ZH，Lu B，Gao Y，et al. Matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and myeloperoxidase（MPO） levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography[J]. Acad Radiol，2013，20（1）：25-31.

[12] 氟伐他汀對CHD患者血清中HCY、IL-6和IL-8水平的影響[J]. 放射免疫學雜志，2012，25（2）：133-135.

[13] 倪娜，康云平，徐昊，等. 天保寧對原發性高血壓患者這、VWF和血小板聚集率的影響[J]. 醫學研究雜志，2012， 41（10）：157-160.

[14] 吳艷民，劉玉潔，時曉遲，等. 不同劑量氟伐他汀對冠心病患者瘦素、脂聯素的影響[J]. 天津醫科大學學報，2012，18（1）：53-55.

[15] 董麗宏. 不同劑量氟伐他汀對老年不穩定型心絞痛患者血清MMP-3水平的影響[J]. 中國老年學雜志，2011， 31（16）：3156-3157.

[16] 許佳俊. 氟伐他汀對穩定型心絞痛血漿P選擇素的影響[J]. 心臟雜志，2010，22（6）：54.

[17] 許志群，歐柏青，夏澍. 短期大劑量氟伐他汀治療老年不穩定型心絞痛的療效及安全性[J]. 中國現代醫生，2012， 50（36）：50-53.

（收稿日期：2013-08-28）endprint

總之，應用氟伐他汀聯合天保寧治療冠心病的療效明顯，且治療6個月時對血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達有下調作用，臨床治療中可以積極應用。

[參考文獻]

[1] 孫鴻彬，郭改平，王秀璞. 氟伐他汀聯合貝那普利對慢性充血性心力衰竭患者血清pro-BNP、CRP水平和心功能的影響[J]. 中國現代醫生，2012，50（25）：68-69.

[2] 吳志紅，連曉芳，池云芳，等. 纈沙坦與氟伐他汀降低阿霉素腎病大鼠蛋白尿及腎組織NF-κB表達實驗研究[J]. 中國現代醫生，2011，49（21）：6-8.

[3] 倪娜，康云平，徐昊，等. 天保寧對原發性高血壓患者PAF、VWF和血小板聚集率的影響[J]. 醫學研究雜志，2012， 41（10）：158-160.

[4] Opstad TB，Pettersen A，Arnesen H，et al. The co-existence of the IL-18 +183 A/G and MMP-9 -1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients[J]. PLoS One，2013，8（9）：e74498.

[5] Springall R，Amezcua-Guerra LM，Gonzalez-Pacheco H，et al. Interferon-gamma increases the ratio of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in peripheral monocytes from patients with coronary artery disease[J]. PLoS One，2013，8（8）：e72291.

[6] Hsu TW，Kuo KL，Hung SC，et al. Progression of kidneydisease in non-diabetic patients with coronary artery disease： predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2， -3， and -9[J]. PLoS One，2013，8（7）：e70132.

[7] 黃文軍，劉俊明，高霞，等. 血清基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9與急性冠狀動脈綜合征的相關性研究[J]. 中國循環雜志，2013，28（2）：103-105.

[8] 陳力量，王守力. 急性冠脈綜合征患者血清基質金屬蛋白酶-2、-9水平及其臨床意義[J]. 安徽醫學，2010，31（9）：1087-1089.

[9] Xu X，Wang L，Xu C，et al. Variations in matrix metalloproteinase-1，-3， and -9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population[J]. Coron Artery Dis，2013，24（4）：259-265.

[10] Golovkin AS，Matveeva VG，Grigor'ev EV，et al. Postoperative dynamic changes in matrix metalloproteinase levels in patients with coronary artery bypass graft procedure complications[J]. Kardiologiia，2012，52（9）：4-7.

[11] Hou ZH，Lu B，Gao Y，et al. Matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and myeloperoxidase（MPO） levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography[J]. Acad Radiol，2013，20（1）：25-31.

[12] 氟伐他汀對CHD患者血清中HCY、IL-6和IL-8水平的影響[J]. 放射免疫學雜志，2012，25（2）：133-135.

[13] 倪娜，康云平，徐昊，等. 天保寧對原發性高血壓患者這、VWF和血小板聚集率的影響[J]. 醫學研究雜志，2012， 41（10）：157-160.

[14] 吳艷民，劉玉潔，時曉遲，等. 不同劑量氟伐他汀對冠心病患者瘦素、脂聯素的影響[J]. 天津醫科大學學報，2012，18（1）：53-55.

[15] 董麗宏. 不同劑量氟伐他汀對老年不穩定型心絞痛患者血清MMP-3水平的影響[J]. 中國老年學雜志，2011， 31（16）：3156-3157.

[16] 許佳俊. 氟伐他汀對穩定型心絞痛血漿P選擇素的影響[J]. 心臟雜志，2010，22（6）：54.

[17] 許志群，歐柏青，夏澍. 短期大劑量氟伐他汀治療老年不穩定型心絞痛的療效及安全性[J]. 中國現代醫生，2012， 50（36）：50-53.

（收稿日期：2013-08-28）endprint

總之，應用氟伐他汀聯合天保寧治療冠心病的療效明顯，且治療6個月時對血清中MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達有下調作用，臨床治療中可以積極應用。

[參考文獻]

[1] 孫鴻彬，郭改平，王秀璞. 氟伐他汀聯合貝那普利對慢性充血性心力衰竭患者血清pro-BNP、CRP水平和心功能的影響[J]. 中國現代醫生，2012，50（25）：68-69.

[2] 吳志紅，連曉芳，池云芳，等. 纈沙坦與氟伐他汀降低阿霉素腎病大鼠蛋白尿及腎組織NF-κB表達實驗研究[J]. 中國現代醫生，2011，49（21）：6-8.

[3] 倪娜，康云平，徐昊，等. 天保寧對原發性高血壓患者PAF、VWF和血小板聚集率的影響[J]. 醫學研究雜志，2012， 41（10）：158-160.

[4] Opstad TB，Pettersen A，Arnesen H，et al. The co-existence of the IL-18 +183 A/G and MMP-9 -1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients[J]. PLoS One，2013，8（9）：e74498.

[5] Springall R，Amezcua-Guerra LM，Gonzalez-Pacheco H，et al. Interferon-gamma increases the ratio of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in peripheral monocytes from patients with coronary artery disease[J]. PLoS One，2013，8（8）：e72291.

[6] Hsu TW，Kuo KL，Hung SC，et al. Progression of kidneydisease in non-diabetic patients with coronary artery disease： predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2， -3， and -9[J]. PLoS One，2013，8（7）：e70132.

[7] 黃文軍，劉俊明，高霞，等. 血清基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9與急性冠狀動脈綜合征的相關性研究[J]. 中國循環雜志，2013，28（2）：103-105.

[8] 陳力量，王守力. 急性冠脈綜合征患者血清基質金屬蛋白酶-2、-9水平及其臨床意義[J]. 安徽醫學，2010，31（9）：1087-1089.

[9] Xu X，Wang L，Xu C，et al. Variations in matrix metalloproteinase-1，-3， and -9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population[J]. Coron Artery Dis，2013，24（4）：259-265.

[10] Golovkin AS，Matveeva VG，Grigor'ev EV，et al. Postoperative dynamic changes in matrix metalloproteinase levels in patients with coronary artery bypass graft procedure complications[J]. Kardiologiia，2012，52（9）：4-7.

[11] Hou ZH，Lu B，Gao Y，et al. Matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and myeloperoxidase（MPO） levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography[J]. Acad Radiol，2013，20（1）：25-31.

[12] 氟伐他汀對CHD患者血清中HCY、IL-6和IL-8水平的影響[J]. 放射免疫學雜志，2012，25（2）：133-135.

[13] 倪娜，康云平，徐昊，等. 天保寧對原發性高血壓患者這、VWF和血小板聚集率的影響[J]. 醫學研究雜志，2012， 41（10）：157-160.

[14] 吳艷民，劉玉潔，時曉遲，等. 不同劑量氟伐他汀對冠心病患者瘦素、脂聯素的影響[J]. 天津醫科大學學報，2012，18（1）：53-55.

[15] 董麗宏. 不同劑量氟伐他汀對老年不穩定型心絞痛患者血清MMP-3水平的影響[J]. 中國老年學雜志，2011， 31（16）：3156-3157.

[16] 許佳俊. 氟伐他汀對穩定型心絞痛血漿P選擇素的影響[J]. 心臟雜志，2010，22（6）：54.

[17] 許志群，歐柏青，夏澍. 短期大劑量氟伐他汀治療老年不穩定型心絞痛的療效及安全性[J]. 中國現代醫生，2012， 50（36）：50-53.

（收稿日期：2013-08-28）endprint