降壓藥對冠心病合并高血壓患者血管結構作用的Meta分析

張藝軍，吳平生，鐘武裝

由于冠狀動脈粥樣硬化患者的血管腔狹窄或阻塞，導致心肌供血不足是冠心病患者發病的主要病理基礎。縮小冠狀動脈斑塊將改善冠心病患者的心肌供血，對冠心病患者意義重大。因此，這也是長期以來廣大學者的研究熱點。大量的動物實驗結果表明，不同的降壓藥除有降壓作用外，還可以縮小血管的斑塊。相關的臨床研究主要以體外超聲來檢測頸動脈內膜中層厚度的變化，但結果不同，目前尚無明確的結論［1－4］。血管內超聲 (intravascular ultrasound，IVUS)是近年來發展起來的一項新技術，已經成為診斷冠心病的“金標準”［5］，可以更加準確地反映冠狀動脈血管的結構情況。目前，通過IVUS來評價經過降壓治療后冠心病合并高血壓患者的冠狀動脈斑塊體積變化的研究不多，國內外尚缺乏相關的Meta分析和大型前瞻性的臨床研究來闡明該問題。本研究通過收集采用IVUS檢測經過降壓治療后冠心病合并高血壓患者的冠狀動脈結構變化的前瞻性隨機對照試驗 (RCT)，并進行Meta分析，旨在明確降壓藥是否對冠心病合并高血壓患者的血管結構有作用，從而為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1．1 文獻納入與排除標準

1．1．1 文獻納入標準 (1)研究類型:RCT，無論是否采用盲法，語種限于中英文;(2)研究對象:根據1979年WHO頒布的診斷標準確診為冠心病合并高血壓的患者，不限年齡、性別;(3)干預措施:采用鈣離子拮抗劑 (CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)、β－受體阻滯劑、利尿劑等降壓藥進行治療;(4)觀察指標:通過IVUS檢測的冠狀動脈斑塊縮小體積;(5)治療時間:至少12個月。

1．1．2 排除標準 (1)動物實驗及非原始文獻;(2)研究對象為繼發性高血壓;(3)研究對象血壓正常;(4)治療時間不足12個月;(5)未采用IVUS檢測冠狀動脈斑塊體積的變化;(6)非RCT文獻。

1．2 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館臨床隨機對照試驗資料庫 (CCRCT)、PubMed、EMBase、萬方數據庫、中國學術期刊全文數據庫 (CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文科技期刊數據庫 (VIP)。篩選中英文文獻及其參考文獻，檢索時間從各數據庫建庫至2013年8月。中文檢索詞:“高血壓”“隨機對照試驗”“隨機”“對照”“動脈斑塊體積” “血管內超聲”。英文檢索詞: “hypertension”“RCT”“random”“control”“Antihypertensive drugs”“Atheroma plaque”“IVUS”。

由兩位研究者通過交叉核對納入研究的相關文獻，經過EndNote和人工篩選，排除不符合納入標準的試驗，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，以確定是否真正符合納入標準，得到最終資料。凡是在篩選中存在分歧的和難以確定的文獻向第3位研究者咨詢解決，不符合納入標準的文獻給出明確的原因。

1．3 資料提取 由2名評價員應用統一資料提取表分別獨立地提取資料，并互相核實，待結果準確無誤后再將結果用RevMan 5．0軟件錄入。提取的資料包括:(1)文獻題目、作者姓名、發表日期和文獻來源;(2)研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施，納入文獻的樣本量等;(3)觀察指標。

1．4 文獻質量評價 納入研究的方法學質量采用Cochrane Reviewer's Handbook RCT的質量評價標準［6］進行，主要從“隨機方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況”4個方面對文獻的方法學質量進行評價。如果文獻完全滿足以上4個方面，則意味著低度風險，方法學質量較高，質量標準為A級，發生各種偏倚的可能性最小;如果文獻部分滿足標準，或文獻中未報告足夠的信息讓研究者對相應的條目進行判斷，則將該條目定為不清楚，質量標準為B級，發生偏倚的可能性為中度;如果文獻有1項或1項以上標準不正確，或者完全不滿足以上4個方面，則意味著高風險，質量標準為C級，發生各種偏倚的可能性較高。

1．5 統計學方法 采用RevMan 5．0軟件進行Meta分析，計量資料采用加權均數差 (WMD)及其95%CI表示。以P值及I2值評估各研究間的異質性，若P≥0．1和I2≤50%，則表示不存在統計學異質性，應采用固定效應模型;若P＜0．1和I2＞50%，則表示存在統計學異質性，應采用隨機效應模型。分析異質性來源，如果因不同研究的方法學質量差距過大造成，可進行敏感性分析。當研究間存在明顯的異質性時，只對其進行描述性分析，并對所納入的文獻進行發表偏倚的分析。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 檢索結果 按照文獻檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關的英文文獻9 052篇，中文文獻10篇，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 The flow diagram of literature filtering

2．2 納入文獻的基本特征 納入的3篇文獻［7－9］中，共有719例患者，其中使用降壓藥的治療組為418例，對照組為301例(見表1)。

2．3 文獻質量評價 納入的3篇文獻均采用了RCT和盲法，無分配隱藏;均未出現失訪或提前退出試驗患者。納入文獻的質量較高 (見表2)。

表2 納入文獻方法學質量評價Table 2 The evaluation of the quality of the included literatures

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Characteristics of the included literatures

2．4 Meta分析結果 3篇文獻有統計學異質性 (P＜0．1，I2=93%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組患者冠狀動脈斑塊縮小體積與對照組比較，差異無統計學意義〔WMD= － 1．10，95%CI(－ 3．86，1．65)，P ＞ 0．05，見圖2〕。

圖2 治療組與對照組冠狀動脈斑塊縮小體積比較的Meta分析結果Figure 2 Meta－analysis of the reduced coronary plaque volume between the two groups

2．5 發表偏倚分析 漏斗圖結果顯示圖形基本對稱，提示結果存在發表偏倚的可能性小 (見圖3)。

圖3 發表偏倚的漏斗圖Figure 3 Funnel plot for pooled analysis

3 討論

高血壓是冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素。血管內皮功能障礙是高血壓最早期和最重要的血管損害。動脈內膜中層厚度增加是動脈粥樣硬化的早期標志［10］。以往廣大學者認為頸動脈內膜中層厚度與心肌梗死和缺血性腦卒中直接相關，并把頸動脈內膜中層厚度增加作為冠心病的獨立預測因子，通過檢測冠心病高危患者的頸動脈內膜中層厚度以及斑塊情況，來觀察多種降壓藥對冠心病患者血管結構的影響，從而發現鈣離子拮抗劑有逆轉動脈斑塊的作用［11］。比較各種降壓藥之間的作用，發現鈣離子拮抗劑較其他降壓藥的作用強。

Wang等［12］將1996—2005年不同類型的降壓藥對頸動脈內膜中層厚度影響的22個RCT進行匯總分析，納入高血壓合并糖尿病或者冠心病的患者3 329例，發現ACEI、CCB、β受體阻滯劑均能使患者的頸動脈內膜中層厚度減少，與對照組(使用安慰劑)相比每年使患者的頸動脈內膜中層厚度減少7 μm。同時有一項納入4 564例冠心病合并高血壓患者的研究，比較了使用CCB、ACEI、ARB或α受體阻滯劑與使用利尿劑或β受體阻滯劑的療效，雖然以上藥物的降壓作用類似，但是CCB、ACEI、ARB較利尿劑或β受體阻滯劑每年可以使患者的頸動脈內膜中層厚度減少3μm，提示CCB、ACEI、ARB或者α受體阻滯劑在減少頸動脈內膜中層厚度方面療效優于利尿劑和 β 受體阻滯劑［11，13－17］。

IVUS是一種獨特的臨床超聲成像工具，其利用導管將一高頻微型超聲探頭導入血管腔內進行探測，再經電子成像系統來顯示血管組織結構和幾何形態的微細解剖信息。由于IVUS能實時顯示動脈血管壁、管腔以及動脈粥樣硬化斑塊的形態特征，并能對血管斑塊的性質做出定性和定量分析，因此IVUS較體外超聲有無可比擬的優點，已被應用于臨床，成為診斷冠心病的金標準。

由于IVUS能更準確地反映動脈粥樣硬化血管的結構變化情況，因此本研究收集以IVUS作為檢測手段的文獻，通過直接行IVUS能更加直觀地分析降壓藥對冠心病患者血管結構的作用。但符合本研究納入標準的文獻很少，比較不同降壓藥對血管斑塊作用的文獻則更少。ENCOREⅡ和CAMELOT研究發現，經CCB或ACEI治療后的冠心病患者，其冠狀動脈斑塊體積的變化不大;同時該兩項研究結果表明，CCB在臨床上抗動脈粥樣硬化的作用較其在動物實驗中的作用小;而且CCB或ACEI雖然能持久地改善冠狀動脈的功能障礙，但是不能縮小或逆轉斑塊［8－9］。這與之前得到的關于降壓藥能顯著地逆轉頸動脈內膜中層厚度的研究結果不一致［12］。通過對這3篇文獻進行Meta分析，提示降壓藥對冠心病患者血管斑塊的體積改變與對照組無明顯差異，即對冠心病患者的血管結構影響不大。

本研究的局限性在于:(1)納入的文獻和研究對象不多，這將影響Meta分析檢驗效能。IVUS作為一種有創性、技術性要求較高的檢查，具有更加準確、直觀的優點，但是通常采用IVUS檢測或復查的患者不多，且能完成該項檢查的患者也較少，因此滿足條件的文獻不多，從而影響了對結論的推斷。(2)未檢索其他語種的RCT，可能造成分布偏倚。(3)納入研究所使用的降壓藥不同。(4)符合標準的患者病情相對較重，因此推測這可能是造成與以往研究結論不同的原因。因為通常采用IVUS檢測的冠心病合并高血壓的患者已經不處于高血壓早期，區別于一般以頸動脈內膜中層厚度作為檢測指標的研究。(5)通過IVUS檢測的血管，只代表所測量區段的冠狀動脈病變，不能完整地反映整個動脈的情況，所以也不能完全、詳細地反映整個冠狀動脈斑塊的情況。(6)各研究中的患者均受到多種因素的影響，如對照組的冠心病患者同時口服了降脂藥、抗血小板聚集的藥物，干擾了對斑塊體積變化的觀察，縮小了各組間斑塊變化的差異。如果進行亞組分析，會減少一些干擾因素，但是因為納入文獻不多，不能進一步深入分析。因此，今后還需要繼續采用IVUS進行更長時間的跟蹤或隨訪。

綜上所述，由于納入文獻的質量較高，發表偏倚的可能性較小，因此得出的結果可靠，對臨床有一定的指導意義。但是由于所納入的文獻并不多，影響了對結論的推斷，因此今后還需要更多大型的RCT來進一步補充論證，從而為臨床合理地選擇降壓藥提供更多依據。

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