郭丹 馬彥 Chuang-Kang Peng 孫書臣 吳慧莉 孫汝山 劉燕輝
·臨床研究·
心肺耦合(CPC)分析在兒童睡眠中的應用
郭丹 馬彥 Chuang-Kang Peng 孫書臣 吳慧莉 孫汝山 劉燕輝
隨著睡眠學科的發展,便攜式睡眠監測設備的需求不斷增加。如何能最大限度減輕睡眠監測的首夜效應并提高監測的依從為睡眠學界廣泛關注,尤其是在兒童的睡眠監測方面。本研究為哈佛大學醫學院睡眠中心與交叉醫學團隊指導的兩階段研究,旨在①比較CPC分析方法與傳統基于呼吸氣流信號分析的睡眠結果,探索CPC圖譜分析是否可反映兒童睡眠結構,同時比較CPC睡眠呼吸紊亂指數(CPC-RDI)與傳統呼吸氣流信號得來的RDI是否一致。②如果CPC與傳統基于呼吸氣流的方法在一致性方面得到肯定,那么聯合應用CPC與動態血氧監測進行兒童睡眠初篩,評價它在特定人群中的分析結果是否可靠。
心肺耦合 (CPC)分析;睡眠監測;兒童;睡眠呼吸障礙;PTT;氧飽和度監測
隨著人們對于睡眠認識和關注度日益提升,睡眠的重要性已經被廣泛的研究,睡眠質量的影響,以及睡眠疾患的危害也日益清晰。以人群中最常見的睡眠呼吸紊亂即阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)為例,Phillipson EA等人的研究曾報道,OSAHS對于人群影響的普遍性和危害性可與吸煙相提并論。國內外流行病學調查顯示,OSAHS的患病率為2%~19%,累及人群覆蓋全年齡組:在中老年人群中患病率隨年齡的增加而增高[1-3]。兒童中1%~3%患有具臨床意義的睡眠呼吸紊亂,3-12%存在睡眠期間習慣性打鼾。OSAHS是指睡眠期間的呼吸紊亂,以反復發生的、部分或完全性上氣道阻塞為特點,常伴有間歇性低氧血癥和片斷睡眠,在成人中表現為日間嗜睡、注意力不集中、記憶力減退,是誘發心腦血管疾病的危險因素;在兒童中主要表現并非嗜睡,而是注意力缺陷、行為異常、學習能力下降與執行力降低。
為了達到簡便評估睡眠的目的,很多便攜式設備應運而生,但是如何能最大限度上減輕監測中的首夜效應,提升監測過程中的舒適性等問題也一直沒有被很好地解決。由哈佛大學醫學院的睡眠中心與交叉醫學團隊提出的心肺耦合分析(Cardiopulmonary coupling,CPC)也是便攜式睡眠評估的方法之一,是基于睡眠期間體表心電圖評價睡眠質量與呼吸紊亂程度的方法。眾所周知,睡眠深度與植物神經系統活性密切關聯[4-5],而后者可以由心率變異性和呼吸信號間接描述,因而可依賴心率呼吸信號間接反映睡眠深度。CPC技術在成人睡眠質量的評價、睡眠呼吸紊亂的診斷與分型等方面都有過研究和報道[6-7]。對于兒童中的應用,近年才有了亞洲的數據研究結果[8]。而另一方面,在哈佛團隊的帶領以及合作項目的支撐下,國內也陸續完成了CPC在兒童中應用的研究。本研究共分2個階段,即①比較CPC分析方法與傳統基于呼吸氣流信號分析的睡眠結果,探索CPC圖譜分析是否可反映兒童睡眠結構,同時比較CPC睡眠呼吸紊亂指數(CPC-RDI)與傳統呼吸氣流信號得來的RDI是否一致。②如果CPC與傳統基于呼吸氣流的方法在一致性方面得到肯定,那么聯合應用CPC與動態血氧監測進行兒童睡眠初篩,評價它在特定人群中的分析結果是否可靠。
1.1 數據來源 本項目中兩個階段的研究數據均來自北京三級以上醫院的標準化睡眠中心。
第一階段,共招募263例門診就診的兒童。患者主訴為睡眠打鼾和 (或)夜間張口呼吸(監護人報告),每一位患者在睡眠監測中心完成一次整夜睡眠監測,當夜由患兒監護人陪同,并由具有睡眠監測經驗的護士通過監視屏幕全程觀察,期間兩次前往床旁檢查。納入分析的研究對象需滿足鼻氣流測壓管丟失信號小于總記錄時間的20%和整夜心電圖可用信號大于80%兩個基本條件,同時問卷填寫完整。最終63例兒童患者納入統計。在篩除對象中,約60%由于患兒夜間鼻氣流部分脫落或心電圖質量不符合CPC分析要求。
第二階段,共招募88例門診就診的睡眠呼吸暫停患兒,且明確病因為腺樣體肥大,或腺樣體合并扁桃體肥大。患者經耳鼻喉科專業醫師體檢后,詳細記錄纖維喉鏡下腺樣體等級和特征。患者完成夜間指套式動態氧飽和度監測以及佩戴式便攜動態心電記錄。所有納入數據滿足整夜血氧監測和便攜式動態心電記錄可用信號大于80%,同時問卷、量表填寫完整。最終50例患者納入統計。篩除對象多因監測過程中出現脈氧記錄儀指套松動或脫落。
1.2 數據收集方法及監測設備 本研究要求兒童的看護人完成臨床問卷和OSA-18量表(見表1)。睡眠時間的計算由患兒夜間的行為活動來估測。數據采集過程采用臨床上廣泛使用的監測方法,所有用于分析的數據各導聯信號保證記錄時間同步。①PTT睡眠監測系統:應用Hypno PTT(美國Tyco Healthcare),以提高患兒依從性。采集信號包括:鼻氣流壓力測定 (鼻導管)、口鼻熱敏元件、心電圖、指套式血氧飽和度、脈搏傳導時間與體位。鼻導管為12號吸氧管。②心電數據收集系統:采用貼片式編寫動態心電記錄儀(Holter,美國DynaDx)。應用脫敏式電極片,數據收集的采樣頻率為200 Hz。③動態動脈血氧飽和度記錄:采用腕式便攜動態氧飽和度記錄儀(美能達Pulsox300i脈搏血氧飽和度記錄儀),采集信號包括:脈率和動脈血氧飽和度,包括氧飽和度低減指數及氧飽和度低減持續時間等。
1.3 PTT監測中呼吸事件判讀標準 呼吸暫停與低通氣事件均基于鼻氣流壓力與口鼻熱敏信號判讀。一次呼吸事件不短于2個生理呼吸周期。呼吸暫停定義為鼻氣流消失同時口鼻熱敏信號降低至基線水平的10%以下;低通氣定義為任何顯著的鼻氣流降低 (通常降低幅度>30%),伴或者不伴血氧飽和度減低。據此得來每小時睡眠呼吸暫停 -低通氣的次數為呼吸紊亂指數(RDI),RDI大于等于5次/h可診斷睡眠呼吸紊亂。3%氧飽和度低減指數由Hypno PTT軟件計算,無人工判讀。

表1 OSA-18調查問卷
1.4 CPC分析 心肺耦合CPC分析方法的詳細內容已經發表[6]。評估心率和呼吸頻率之間的心肺耦合程度,我們采用基于傅里葉變換的技術來分析R-R間隔系列和其相關聯的EDR信號。評估這兩個信號之間的耦合強度,需要考慮兩個關鍵因素。①如果在給定頻率下,兩個信號有較大的振動振幅,那么很可能這兩個信號相互耦合。這種效果可以通過計算交叉譜功率進行測量,即兩個單獨信號給定頻率下的功率的乘積。②如果這兩個信號的振蕩彼此同步 (即它們保持恒定的相位關系),這個效果可以通過計算這兩個信號的相干性測量。我們用相干性和交叉譜功率的乘積,來量測這兩種效果從而量化心肺耦合的程度。使用單導聯心電圖,采用自動心跳檢測算法檢測心搏[9-10],基于心電圖的波形和時間信息,把心跳分為正常或者異常。另外,可以測量基于呼吸造成電極間心電軸的變換和隨著肺吸、呼氣胸廓阻抗的變化而引起的QRS復合波的振幅變化。這些平均心電軸的波動與呼吸周期中相位的變化相關。從這些振幅的變化中,可以獲得源于心電圖的EDR呼吸信號[11-12]。然后,從心博間隔時間數列中提取正常竇性 (N-N)心跳的間隔時間數列和與這些心跳相關的EDR呼吸信號時間數列,并以2 Hz采用三次樣條插值重新采樣。使用快速傅里葉變換通過1024個樣本(8.5 min)窗口計算這兩個信號之間的交叉譜功率和相干性。對于每一個1024個樣本窗口,用相干性和交叉譜功率的乘積來計算低頻帶 (0.01~0.1 Hz)兩個最大相干交叉功率峰的總和相對于高頻帶(0.1~0.4 Hz)兩個最大峰的總和的比率。基于此比率值得到心肺耦合CPC功率圖譜。低頻帶的功率過大與睡眠呼吸障礙 (SDB)期間的周期性呼吸相關[13],而高頻帶過大的功率與生理性呼吸竇性心律失常和深度睡眠相關[14]。醒和連續REM睡眠的耦合功率出現在(0.001~0.01 Hz)超低頻帶,破碎的REM睡眠出現在低頻帶(0.01~0.1 Hz)。心肺耦合CPC分析方法通過低頻耦合 (LFC)的持續時間和平均頻率可以計算RDI(CPC-RDI)指數,并表示為次/小時。具體來說是兩個量的乘積:①受試者睡眠在低頻耦合狀態的平均時間;②低頻耦合的平均頻率。
1.5 統計學方法 統計分析過程應用SPSS,資料的描述性統計以平均值和標準差進行分析。Spearman相關系數用來反應CPC-RDI與鼻氣流、氧減指數、PTT、OSA-18評分等多種指標的相關性。用ROC曲線反應CPC-RDI和鼻氣流RDI之間的關系。用Bland&Altman圖直觀描述了CPC鼻氣流-RDI、CPC-RDI的區別。動態氧飽和度記錄與睡眠CPC分析結果經MatLab處理后,分析每例數據的氧減事件與CPC判讀的呼吸事件是否一致,然后計算整夜數據中分析結果一致性的百分比,結果再由SPSS統計。

圖1 呼吸事件、PTT覺醒和氧減事件2 m in Hypno-PTT記錄注:橫軸為時間,縱軸由上到下依次為SPO:動脈血氧飽和度;THM:口鼻熱敏;FLW:鼻氣流;PTT:脈搏傳導時間;PT1:經低通濾波器濾過后的PTT信號;HRT:心率
2.1 研究對象的臨床特征 第一階段63例研究對象中,男性41例,女性22例;年齡(2~12)歲,平均年齡(6.22±2.5)歲。OSA-18量表平均(50.2±15.7)分,評分范圍13~92。第二階段50例研究對象中,男性32例、女性18例;年齡2~8歲,平均年齡(4.9±1.6)歲。
2.2 CPC分析與傳統睡眠監測結果 在63例OSA兒童中,Hypno-PTT鼻氣流RDI平均值為(36.11±22.3)/h,3%氧減指數為(4.7± 8.9)/h,最低血氧飽和度為(90.4±7.1)%,整夜平均血氧飽和度為(98.4±1.2)%。CPC分析得到的CPC-RDI為(31.2±18.25)/h,各睡眠狀態對應的高頻耦合 (HFC)、低頻耦合(LFC)和極低頻耦合(VLFC)分別為(52.6 ±17.6)%、(25.3±14.6)%、(20.8±7.1)%。基于Hypno-PTT自動計算的微覺醒指數為(59.1±18.7)次/h。
2.3 CPC與傳統睡眠監測的相關性與一致性本項目第一階段中63例研究對象的高頻耦合(穩定睡眠的標志)睡眠百分比與傳統的鼻氣流RDI及氧減指數均呈負相關。CPC-RDI與傳統鼻氣流RDI成正相關(相關系數0.70)。傳統鼻氣流RDI、氧減指數和CPC中各項參數,與Hypno-PTT自動判讀的PTT-覺醒指數或OSA -18評分之間沒有明顯相關性。因數據中僅一例未診斷睡眠呼吸紊亂,故受試者分為兩組:鼻氣流RDI>20/h(重度組)或鼻氣流RDI≤20/h(非重度組)。根據ROC曲線(圖A1),根據CPC-RDI區分重度和非重度睡眠呼吸紊亂的界點為15次/h。RDI-CPC診斷的正確性平均值為85.7%,非重度組(10例)準確性為40%,重度組(53例)準確性為94.3%。Bland和Altman顯示出兩種方法間存在較大差異(圖5)。2.4 CPC分析與便攜式血氧的結果比較 第二階段50例OSA兒童中,應用CPC與便攜式血氧記錄儀數據顯示,夜間平均動脈血氧飽和度為(97.02±1.53)%,夜間深睡眠占整夜睡眠百分比為(55.22±13.4)%,淺睡為(23.78±11.24)%,REM期及覺醒時間為(19.66± 6.26)%,出現阻塞性睡眠呼吸暫停的時間占總睡眠時間(10.36±7.37)%。心肺耦合分析判讀睡眠呼吸暫停事件與血氧記錄顯示的氧減事件進行比較,二者匹配的一致性為(81±12)%。

圖2 輕度睡眠呼吸暫停患者的CPC圖譜

圖3 重度睡眠呼吸暫停患者的CPC圖譜

圖4 極重度睡眠呼吸暫停患者的CPC圖譜
迄今為止,OSAHS的診斷已經形成較完整的規范。醫學界通用的多導睡眠監測 (PSG)被視為OSAHS診斷的金標準,即在整夜睡眠中持續監測腦電、眼電、肌電、口鼻呼吸氣流、心電、胸腹壁運動等多項生理指標。PSG的診斷模式無疑更逼近全方位的描述睡眠狀態,但眾所周知的是,由于PSG監測的指標繁多,操作繁瑣,被檢查者的精神和身體負荷明顯增加,因此首夜效應在成人與兒童受檢者中普遍存在。對于成人而言,首夜效應體現為在睡眠監測室入睡困難、睡眠變淺等;而對于兒童,患者的依從性明顯低于常規醫療檢查,甚至不得不使用鎮靜藥物誘導入睡以完成PSG的操作。亦因此,在OSAHS治療轉歸的客觀評價、隨診和流行病學調查中,PSG的局限性更加明顯。簡便快捷的睡眠診斷模式對于大規模臨床使用和流行病學的研究將有重要意義。多種PSG的簡化版被嘗試應用,常見的是去除頭面部的大量電極,僅保留呼吸氣流監測與動脈血氧飽和度監測從而獲得睡眠呼吸紊亂指數。這種模式固然簡潔,但缺陷明顯,因為僅評價呼吸氣流與血氧,而不能判讀睡眠質量。CPC分析是一項基于體表心電圖、可描述睡眠質量和睡眠呼吸紊亂程度的技術,它將心率變異性與心電圖來源的呼吸信號 (EDR)有機結合來,用二者的耦聯強度量化評價睡眠期間的呼吸運動,克服了二者單獨應用時的缺陷,為臨床應用提供了可能性。睡眠期間心電圖的CPC分析中,高頻、低頻與極低頻部分的能量不同,反應不同的睡眠深度及是否存在呼吸紊亂。
本研究表明:①CPC分析可用于兒童睡眠呼吸紊亂的篩查診斷,尤其適用于重度OSAHS的診斷;②CPC分析所描述的兒童睡眠結構與成人相似,低頻耦聯部分為淺睡,高頻耦聯部分為深睡;③問卷OSA-18與CPC分析和傳統睡眠監測各指標均無相關性。④CPC分析與血氧飽和度監測聯合應用可以達到較高的事件判讀一致性。片段化睡眠會引起多系統生理信號出現較強的低頻區域振蕩[15-16],如心率、呼吸、血壓以及腦電時相性活動均隨著睡眠深度改變而波動[15-17]。在患有睡眠呼吸紊亂的成人與兒童中,生理信號的低頻振蕩顯著增強[15]。在這一患者群中,呼吸紊亂帶來的各項生理變化具有相關性,在本文中體現為鼻氣流來源的呼吸紊亂指數(Flow-RDI)與心電來源的呼吸紊亂指數(CPC-RDI)具有強的正相關(相關系數0.7)。

圖5 Bland&Altman分析圖顯示兩種不同方法的分析差異較明顯

圖6 曲線顯示CPC-RDI區分重度和非重度睡眠呼吸紊亂的界點為15.065次/h。RDI-CPC診斷的正確性平均值為85.7%,非重度組(10例)準確性為40%,重度組(53例)準確性為94.3%。曲線下面積是0.736(P<0.05)
本睡眠監測中心在同期完成的成人多導睡眠監測(PSG)數據中,分析了56例成人OSAHS患者(平均年齡43.6歲)CPC-RDI與PSG-RDI的一致性,相關系數為0.7,與兒童組結果完全一致。有趣的是,CPC-RDI與氧減指數的一致性更高,相關系數為0.8。
上述結果顯示,CPC分析基于體表心電圖評估睡眠呼吸紊亂程度與傳統的監測指標有高度一致性,廣泛適用于兒童與成人。CPC技術簡便易行,在操作上和患者依從性上顯著優于傳統多導睡眠監測。尤其是用于篩查重度睡眠呼吸紊亂患者的篩查診斷準確性較高,因而與傳統睡眠監測相比,CPC分析用于OSAHS高發人群的調查以及臨床治療后的隨訪具有明顯優勢。
另一方面,圖2至圖4顯示,CPC分析所報告的睡眠圖譜通過綜合的頻譜分析描述植物神經系統活性,進而反應睡眠深度,即迷走神經張力相對增加,CPC頻譜能量以高頻為主,提示深睡眠;迷走神經相對降低時,CPC頻譜能量以低頻和極低頻為主,提示淺睡眠。如組圖所示,睡眠呼吸紊亂加重時深睡減少甚至消失,而睡眠呼吸紊亂輕微時,可以觀察到生理性的深睡-淺睡周期性交替。整夜睡眠中深睡與淺睡的比例不僅可反應睡眠質量,也間接反應了睡眠呼吸紊亂嚴重程度,與CPC-RDI相呼應。
鼻氣流測壓來源的Flow-RDI與心電圖來源的CPC-RDI存在一致性是符合研究預期的結果,因為二者均用來描述呼吸運動;與此同時,兩個RDI來源于不同信號,判讀呼吸事件的方式不同,也決定了二者之間的差異性。例如,傳統的呼吸事件定義中,低通氣的判定要求鼻氣流波幅降低大于30%;但在臨床研究中發現,鼻氣流降低不到30%時,腦電微覺醒、心率加快均已出現,迷走神經張力相對降低,則在CPC-RDI判讀中可能記錄為一次呼吸事件。此為鼻氣流RDI與CPC-RDI差異性的根源。
不同的測量方法或監測指標可能反應睡眠生理的不同側面,也存在各自的局限性。例如,在這一組睡眠呼吸紊亂的患兒中,Hypno-PTT生成的微覺醒指數與鼻氣流來源的RDI及CPC相關指標均無相關性,其原因值得進一步探討。而OSA-18兒童生活質量問卷與任一監測指標無相關性,提示該問卷的臨床價值值得考察。
CPC技術優勢明顯,但也存在一定局限性。如同其他未配置腦電的便攜式監測儀,CPC不能準確的判讀入睡時間,但可以通過佩戴手腕活動記錄儀等方式來彌補;任何低頻的刺激如外界環境導致覺醒,均可提高低頻耦聯部分的能量,并可能影響CPC-RDI數值;在室性心律、二聯律、房顫等心律失常的狀態下,ECG不能用來提取R-R間距,從而CPC分析不適用于這一類患者,但所幸在兒童中這些心律失常發生率極低。
本研究表明,基于體表心電圖的CPC分析技術具備用于睡眠呼吸紊亂診斷的臨床價值。無論是與傳統睡眠監測或是信號收集可靠的便攜式血氧監測比較,監測結果都具有較高的一致性,但CPC技術在信號收集和操作上高度簡化,使其在進行重度睡眠呼吸紊亂篩查、療效隨訪等方面具有明顯優勢;并可與其他簡便易行的生理信號監測組合可達到優勢互補,進一步提高診斷的準確性。
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Application of Cardiopu lmonary Coupling(CPC)in Pediatric Sleep
Guo Dan,Ma Yan,Chuang-Kang Peng,Sun Shuchen,Wu Huili,Sun Rushan,Liu Yanhui.*Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology and Margret and H.A.Rey Institute for Nonlinear Dynamics in Medicine,Beth Israel Deaconess Medical Center,Boston 02215,USA
With the development of sleep medicine,the demand of portable sleepmonitoring devices keeps rising.There is still effort on reducing the first night effect and improving the compliance to sleep studies.This two-stage study was led by sleep center of Harvard Medical School and Division of Interdisciplinary Medicine,aim ing to(1)evaluate whether CPC algorithm-derived metrics w ill correlate with nasal pressure-based apnea-hypopnea scoring in pediatric population,and compare CPCRDIand nasal pressure based RDI;(2)after testing the correlation of CPC and conventionalmethod,evaluate the consistency CPC and pulse oximetry to be used as a screening tool in a specific population.
Cardipulmonary Coupling;Sleep Monitor;Pediatrics;Sleep Disordered Breathing;PTT;Pulse Oximetry
北京市科技計劃項目 (K502);北京市煤炭總醫院院級科研項目(200710)
Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology and Margret and H.A.Rey Institute for Nonlinear Dynam ics in Medicine,Beth Israel Deaconess Medical Center,Boston,MA,USA(郭丹、馬彥、劉燕輝);100040北京,中國中醫科學院眼科醫院睡眠中心(馬彥);100053北京,中國中醫科學院廣安門醫院耳鼻喉科(孫書臣);100028北京,北京中國煤炭總醫院耳鼻喉科(吳慧莉、孫汝山);210012南京豐生永康軟件科技有限責任公司 (劉燕輝)
郭丹,E-mail:public_scenery@163.com
Correspondence Author:Guo Dan,Email:public_scenery@163.com