動(dòng)脈粥樣硬化與炎性因子的相關(guān)性研究

朱磊 劉君 昌艷艷

·綜述·

動(dòng)脈粥樣硬化與炎性因子的相關(guān)性研究

朱磊 劉君 昌艷艷

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是心腦血管疾病主要的病理基礎(chǔ), 而心腦血管疾病嚴(yán)重危害人類健康,雖然其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明, 但有很多證據(jù)表明, AS是一種慢性炎癥疾病, 在AS斑塊的形成、進(jìn)展、不穩(wěn)定性斑塊破裂和血栓形成中炎癥起著非常重要作用。涉及到腫瘤壞死因子(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、纖維蛋白酶原、IL-6、IL-8、IL-18、IFN-γ、ICAM-1、MCP-1等, 本文就炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展中的作用及機(jī)制作一綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化；炎性因子

動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病, 比如最常見的冠心病、腦梗死等心腦血管疾病可嚴(yán)重危害人類健康, 是臨床中的高發(fā)病,其致死率、致殘率極高。目前臨床中的一些手段無法早期發(fā)現(xiàn)AS, 但如在AS早期形成階段, 將某些特征性標(biāo)志物作為靶點(diǎn), 比如臨床中易于檢測(cè)的腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、纖維蛋白酶原等炎性因子, 從而可早期監(jiān)測(cè)AS, 對(duì)AS的發(fā)病機(jī)制的闡明、靶向治療有重要意義, 對(duì)其相關(guān)疾病進(jìn)行早診斷、早治療, 減少致死致殘率, 可有效減少患者、家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種在發(fā)病起始和發(fā)展的每個(gè)過程中都伴隨著免疫反應(yīng)的慢性炎癥性疾病［1］。許多研究發(fā)現(xiàn), AS具有變質(zhì)、滲出及增生等炎癥的特征, 在脂質(zhì)條紋、粥樣斑塊以及纖維斑塊、不穩(wěn)定性斑塊破裂和血栓形成過程中都有大量的炎性細(xì)胞和炎性因子的參與。由此可見慢性炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化在形成和發(fā)展的過程中一個(gè)重要組成部分, 高脂血癥及炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要特征, 它們引起多種炎性細(xì)胞的激活和增生, 并促使細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其他炎性介質(zhì)的出現(xiàn), 介導(dǎo)機(jī)體的急性時(shí)相反應(yīng)。從而, 作者認(rèn)為炎性因子在心腦血管疾病病的發(fā)生、發(fā)展, 甚至預(yù)后等過程中起著極其重要的作用。

目前已知的血清炎性因子, 如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子1(slCAM-1)、白細(xì)胞介素(IL-6)、C反應(yīng)蛋白、核因子κB(NFκ-B)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、組織因子、同型半胱氨酸、纖維蛋白原、脂蛋白(а)等在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中的慢性炎癥反應(yīng)中起著重要作用。

1 炎性因子在AS中的作用

1.1 TNF-α TNF-α是一種具有廣泛生物學(xué)功能的多效細(xì)胞因子, 是神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的關(guān)鍵介質(zhì)［2］。TNF-α可由T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生, 具有廣泛的生物學(xué)活性, 但其主要是有單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。由研究表明, TNF-α可通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、抑制纖溶、促進(jìn)凝血、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增生以及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)等途徑促使AS的發(fā)生和發(fā)展。而血管內(nèi)皮的損傷使腫瘤壞死因子(TNF)促進(jìn)IL-6的釋放,二者協(xié)同促使輔助性T細(xì)胞(Th)增加, 抑制性T細(xì)胞(Ts)減少, 大量形成免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮形成血栓, 從而參與了冠脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［3］。

有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), TNF-α與心肌缺血、腦缺血程度有關(guān), TNF-α血漿水平持續(xù)增高與心肌梗死、腦梗死的發(fā)生危險(xiǎn)性呈正相關(guān)。

1.2 IL-6 IL-6又稱前炎癥細(xì)胞因子, 它可通過體液和細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生炎癥, 導(dǎo)致宿主防御和組織損傷, 參與AS的形成, 并同斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)［4,5］。IL-6主要是由單核巨噬細(xì)胞分泌, 在血管損傷過程中起著重要作用, 目前已是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要標(biāo)志物之一。它主要通過促進(jìn)血小板聚集、增強(qiáng)C反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原的表達(dá)以及調(diào)整其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá), 參與不穩(wěn)定斑塊的炎癥過程,血漿IL-6濃度增高提示斑塊易于破裂, 其與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)［6］。

1.3 C-反應(yīng)蛋白 CRP是標(biāo)記全身性炎癥存在的一種敏感的急性反應(yīng)物質(zhì), 大量的證據(jù)表明CRP參與和促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展, 是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。CRP主要由細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生, 當(dāng)有急性炎癥或創(chuàng)傷等時(shí), 血中CRP含量明顯升高, 它可使單核及淋巴細(xì)胞聚集,誘導(dǎo)血管壁上黏附分子的表達(dá), 導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化局部的炎癥反應(yīng)。有臨床研究發(fā)現(xiàn), C-反應(yīng)蛋白可能是腦卒中獨(dú)立相關(guān)的因素, 故具有重要的意義和實(shí)用價(jià)值, 且C反應(yīng)蛋白在大多數(shù)基層醫(yī)院中既可檢驗(yàn), 經(jīng)濟(jì)、方便。

1.4 同型半胱氨酸 同型半光氨酸(Homocysteine, Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸, 在體內(nèi)可通過肝臟和腎臟代謝。當(dāng)體內(nèi)游離的和與蛋白結(jié)合的總Hcy及混合性二硫化物水平增高, 稱為高同型半光氨酸。高同型半胱氨酸血癥(HHcy)指空腹血漿的總同型半胱氨酸(又稱高半胱氨酸Hcy)水平高于15 μmol/L。目前許多專家學(xué)者認(rèn)為, HHcy是多種疾病的危險(xiǎn)因子, 與冠心病、高血壓、腦血管疾病、老年癡呆、腎病、糖尿病等多種慢性疾病相關(guān)。有研究顯示, Hcy增高與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病密切相關(guān), 可致動(dòng)靜脈血栓形成, 是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。許多學(xué)者也認(rèn)為, 冠心病的發(fā)生也與血清中Hcy濃度升高有密切的關(guān)系［9,10］。現(xiàn)已證實(shí)體內(nèi)HHcy可通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮, 使血管內(nèi)皮的功能發(fā)生障礙, 使血管活性因子的功能發(fā)生紊亂, 血管平滑肌細(xì)胞增殖及血管異常收縮, 使血小板的聚集、黏附增加, 加重了血管損傷, 造成惡性循環(huán), 最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化, 促使冠心病、腦梗死的發(fā)生。近年來也有一些學(xué)者已將中醫(yī)相關(guān)理論引入到HHcy和腦梗死的相關(guān)性研究中來, 提出可從中醫(yī)辨證的角度對(duì)待疾病, 建議通過用中藥進(jìn)行調(diào)脾健胃、補(bǔ)肝益腎等治療, 促進(jìn)微量元素的吸收及利用, 有實(shí)驗(yàn)表明［11］,將丹參、大蒜素、天麻鉤藤方等用于高同型半胱氨酸血癥的治療取得了一定療效。

纖維蛋白酶原、組織因子等在既往相關(guān)研究中已充分闡明原理, 本文不再贅述, 而對(duì)于slCAM-1、NFκ-B、MMP、脂蛋白(а)等, 因其檢驗(yàn)試劑的特殊性, 不便于其在基層醫(yī)院及研究機(jī)構(gòu)的檢測(cè), 故不在此表述。

2 討論

血清炎性因子在心腦血管疾病中發(fā)揮了重要作用, 是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志物, 通過對(duì)TNF-α、白細(xì)胞介素、C反應(yīng)蛋白等炎性細(xì)胞因子的作用進(jìn)行拮抗, 可能是AS新的治療途徑。臨床中尤其是基層醫(yī)院, 對(duì)C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白酶原、同型半胱氨酸的檢測(cè)方便、經(jīng)濟(jì), 臨床通過檢驗(yàn)這些炎性因子, 可篩選出心腦血管疾病的高危人群, 有助于冠心病、腦梗死等疾病的早發(fā)現(xiàn)、早治療及預(yù)防, 為以上疾病的診療及對(duì)病情發(fā)展的預(yù)測(cè)提供一定的診療依據(jù), 并為防治心腦血管疾病提供新的思路與方法。

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Atherosclerosis and inflammatory cytokines correlation studies

ZHU Lei, LIU Jun, CHANG Yan-yan.Department of Rehabilitation, Northern Hospital Affiliated to General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110031, China

Atherosclerosis (AS) is a major pathological basis of cardiovascular disease, and cardiovascular disease, serious harm human health, although its pathogenesis has not been fully elucidated, but there are a lot of evidence that, AS is a chronic inflammatory disease in the AS plaque formation, progression, and unstable plaque rupture and thrombosis in inflammation plays a very important role.Involved in tumor necrosis factor (TNF alpha), C - reactive protein, homocysteine, fiber protease, IL - 6 and IL 8, IL - 18, IFN -γ, ICAM - 1, MCP - 1, etc., in this paper, the inflammatory cytokines in the role of the formation and development of atherosclerosis and mechanism.

Atherosclerosis; Inflammatory cytokines

110031 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院附屬北方醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)科(朱磊)；遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院腦病科(劉君)；遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院慢病科(昌艷艷)

劉君