組織因子與惡性腫瘤的研究進展

王來 趙麗麗 冷融

【摘 要】 組織因子（tissue factor， TF）又稱凝血因子III，主要作用為啟動凝血過程。近年來許多研究分析表明組織因子與惡性腫瘤有密切關系，參與惡性腫瘤的血管生成及侵襲轉移，并且TF有望成為預測惡性腫瘤的預后標志及新的治療靶點。

【關鍵詞】組織因子；惡性腫瘤；血管生成；侵襲轉移

【中圖分類號】R730 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）04-1949-01

組織因子（tissue factor， TF）又稱凝血因子III， 主要功能是通過與FⅦ/Ⅶa結合而啟動血液凝固級聯反應。近年來研究證實TF在許多腫瘤組織中有高表達，并且參與腫瘤血管的生成、侵襲轉移，而且以TF為靶點治療腫瘤取得了令人鼓舞的成績。本文就以上三個方面進行闡述。

1 TF的結構、功能及分布

TF又稱凝血因子Ⅲ，定位于染色體1p21-1p22，是一個由263個氨基酸殘基組成的跨膜單鏈糖蛋白，分子量約為47 kDa，其中219個氨基酸殘基位于細胞膜外，緊隨其后的23個氨基酸殘基則穿過細胞膜，其余21個氨基酸殘基位于細胞質內，所以TF具有三個區域-胞外、跨膜、胞內[1]。TF啟動血液凝固的過程是，當細胞表面的TF暴露于血漿蛋白時，TF就會與其有高親和力的因子Ⅶ/Ⅶa相粘連，形成TF/Ⅶa復合物，進一步激活X因子和IX因子，使凝血酶原轉為凝血酶而激活凝血過程。

TF主要位于血管壁外膜，正常情況下組織因子不存在或少量存在于血液中，但TF在某些組織中有特異性表達，如大腦、心臟、胎盤、腎臟、皮膚等。在機體處于病理狀態下，如炎癥、損傷或腫瘤時，在腫瘤壞死因子（TNF-α）、VEGF等刺激下可表達一定量的TF。在許多腫瘤組織中TF呈高表達狀態，如結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌【2】等。

2 TF與惡性腫瘤的關系

2.1 TF與惡性腫瘤的臨床病理關系密切 Regina S等[3]通過PCR技術測定53例非小細胞肺癌組織發現，T3-T4期肺癌組織TF基因表達高于T1-T2 期（P=0.04），III-IV期肺癌組織TF水平高于I-II期。關亞偉[4]的一項基礎研究顯示結直腸癌患者血清TF水平明顯高于正常人，與年齡、組織學分級無關（P>0.05），與淋巴結轉移及術后復發、轉移有相關性（P<0.05）。乳腺癌中，血漿TF表達與腫瘤直徑、淋巴結轉移及TNM分期有相關性（P<0.05），其高表達參與了乳腺癌的生長和轉移[4]。

2.2 TF參與惡性腫瘤血管生成 目前研究證實， TF主要通過以下兩種機制參與腫瘤血管的生成： （1）TF通過與其配體FⅦa結合，激活細胞內外信號傳導，影響腫瘤微血管的形成過程。TF通過與其配體FⅦa結合而形成的復合物不僅能啟動凝血途徑，而且能激活PARs尤其是PAR-2介導的信號傳導。TF/Ⅶa復合物主要激活PAR-2介導的信號傳導途徑。有研究表明，TF/Ⅶa復合物通過激活PAR-2誘導IL-8的產生。而IL-8是一個重要的血管生成因子，它可以促進腫瘤細胞新生血管的形成。（2） TF刺激腫瘤細胞上調VEGF的轉錄和合成，從而促進內皮細胞增殖、提高血管通透性而促進腫瘤血管生成。在前列腺癌中TF的表達與VEGF的表達呈正相關，TF的表達能增強VEGF對血管生成的作用。

2.3 TF促進惡性腫瘤的侵襲轉移 侵襲和轉移是惡性腫瘤的主要特征，主要有四種擴散方式： 直接蔓延侵襲至相鄰器官、淋巴結轉移、血行播散及種植轉移。在惡性黑色素瘤中已經被證實發生轉移的腫瘤細胞比未發生轉移的TF含量高1000倍。TF促進惡性腫瘤侵襲轉移的機制可能有： 第一，通過細胞內TF胞質域介導的信號傳導，TF/FVIIa激活PAR-1和PAR-2。第二，TF/FVIIa能增強細胞粘附基質的固定，激活凝血酶介導的途徑來支持腫瘤細胞粘附和轉移。第三，TF/FVIIa的蛋白酶活性促進凝血酶和纖維蛋白的生成，包括血小板、PAR通路激活和纖維蛋白沉積來導致轉移。纖維蛋白的沉積在體內腫瘤的轉移中起著重要的作用，能使腫瘤栓子在血管內穩定和生存。

2.4 TF與惡性腫瘤的靶向治療 TF在絕大多數腫瘤中均有高表達， 針對這一現象使TF成為治療惡性腫瘤新的靶點。人源化抗人TF抗體可抑制人乳腺癌的生長和轉移。Yu YJ等[5]通過PCR技術對人胃癌細胞SGC7901（轉染TF-載體pcDNA3、轉染空載體pcDNA3）采用奧沙利鉑培養發現TF可以提高胃癌細胞在體外侵襲的能力，其TF表達增加可能會降低奧沙利鉑的侵襲抑制和誘導凋亡作用。

3 結論

綜上所述，TF與惡性腫瘤的臨床關系密切，在惡性腫瘤的發生、發展中起著重要的作用，TF有望成為治療惡性腫瘤的新的靶點。但目前TF在腫瘤發生發展中的確切作用機制仍未完全明確，因此針對以TF為靶點的抗腫瘤治療仍在繼續研究當中。

參考文獻

[1] Mackman N. Alternatively spliced tissue factor-one cut too many [J]？ Thromb Haemost， 2007， 97（1）：5-8.

[2] Hahn N， Heiden M， Seitz R， et al. Inducible expression of tissue factor in small-cell lungcancer： impact on morphology and matrix metalloproteinase secretion[J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2012， 138（4）： 695-703.

[3] 關亞偉， 李世擁， 安萍， 等. 結直腸癌患者血清中組織因子含量與臨床意義的研究[J]. 華北國防醫藥， 2009， 21（2）： 1-3.

[4] 段朝霞， 劉鋒， 馮云， 等. 組織因子 組織因子途徑抑制劑-1 2與乳腺癌的相關研究[J].山西醫藥雜志， 2010， 39（1）： 7-9.

[5] Yu YJ， Li YM， Hou XD， et al. Effect of tissue factor on invasion inhibition and apoptosis inducing effect of oxaliplatin in human gastric cancer cell[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2012， 13（5）： 1845-1849.