家族性高膽固醇血癥的發病機制

王思念

【中圖分類號】R589.2 【文章編號】1004-7484（2014）04-1973-02

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH，MIM 143890）是一種最為常見的單基因常染色體顯性遺傳性疾病，也是最早被明確其臨床和基因特征的脂代謝紊亂性疾病[1]。其致病的主要病理基礎是低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein-receptor，LDL-R）基因突變，引起細胞膜表面的LDL-R缺如或結構功能異常，導致肝臟對血循環LDL清除障礙，血漿膽固醇濃度升高并在組織內過度淤積，最終導致動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）等臨床癥狀[1，2]。

FH具有高度遺傳異質性，目前已檢測到包括LDL-R、載脂蛋白B100（apoB100） 和枯草溶菌素9（PCSK9）等7種致病基因，臨床確診的FH患者中約50% 可檢測到LDL-R基因突變[3]。從遺傳學角度講，FH可由多種基因突變引起，其中最主要LDL-R基因，基因名為LDL-R（NM_000527），5265bp。

1 LDL-R的結構和功能域

通過在NCBI數據庫中Nucieotide檢索人類LDL-R，GeneID：3949。人類孟德爾遺傳（OMIM）將FH編碼為MIM：143890。 LDL-R基因定位于染色體19p13.1—13.3，長約45.5kb大小，包含了18個外顯子和17個內含子，編碼一個含有839個氨基酸的成熟蛋白質LDL-R[4，5]。 chromosome： 19； Location： 19p13.3See LDLR in MapViewer

LDL-R包含五個不同的功能域；（1）半胱氨酸富集區（cysteine-rich region），又稱配體結合域（Ligand binding structure domain），主要功能是結合配體，由7個重復序列組成，每個重復序列均包含6個半胱氨酸殘基，由外顯子2-6編碼；（2）表皮生長因子前體結構域（EGF precursor structure domain），大約由400個氨基酸殘基組成，其結構與EGF前體有33%的同源，有3個重復序列，由外顯子7-14編碼；（3）含O-連接糖鏈結構域（O-linked structure domain），位于膜外，由58個氨基酸殘基，由外顯子15編碼；（4）跨膜結構域（Memberrance spanning structure domain），由22個疏水氨基酸殘基組成，由外顯子16和外顯子17的5末端編碼；（5）胞液結構域（Cytoplasmic structure domain），位于受體的C-末端，深埋于胞漿中[6]。另外，第l外顯子是信號序列，在加工過程中被切除，并不表達氨基酸序列。

2 LDL-R基因突變

目前認為FH是由LDL-R基因突變引起，LDL-R基因的各種突變均可導致FH。近年來對FH患者進行分子生物學檢測，發現越來越多的LDL-R突變類型。UMD-LDLR數據庫是一個用戶化的軟件，現已發展為一個包含幾乎所有突變類型的數據庫，并能將突變在核苷酸和蛋白質水平上進行初步分析。目前共包含了超過900種突變類型，包括插入突變、缺失突變、無義突變和錯義突變等，突變遍及整個LDL-R基因，其中490種是新增加的突變[6]。其中①在cDNA水平：共發現了840種突變類型，而其中約90%是點突變，包括610種是堿基置換突變、121種是移碼突變、53種是整碼突變。②在基因組水平：含有57種內含子的堿基置換突變，其中37%影響同源剪接序列（+l，+2，-1，and-2）。③在蛋白質水平：507種是錯義突變，103種是無義突變，139種是終止密碼突變，35種是氨基酸框移突變。

3 突變的影響及研究方法

LDL-R基因突變在LDL代謝途徑的各個方面均可產生后果，表現在：①l型突變：不表達等位基因。②2型突變：轉運缺陷型等位基因。③3型突變：結合缺陷型等位基因。④4型突變：內移缺陷型等位基因。⑤5型突變：再循環缺陷型等位基因。

研究LDL-R基因突變的方法主要有PCR-SSCP法、Southern blot、寡核苷酸探針斑點雜交、長片段PCR技術對整個LDL-R基因進行擴增等方法。目前對FH進行基因診斷尚未建立一種簡便準確的方法，對于突變位點明確的患者，基因篩查和基因診斷相對簡單，但在大多數情況下，突變位點并不明確，需要對整個LDL-R基因進行分析。

FH是早發冠心病最重要的危險因素，對FH基因突變研究將成為我國動脈粥樣硬化癥發病機制研究中一個重要的領域。通過對FH患者致病基因突變的了解，對于深入了解FH的發病機制及遺傳因素導致As的規律具有重要意義，對于確定FH患者的As危險性，采取早期治療，延緩As發生和未來基因治療具有重要的應用價值。

參考文獻

[1] 王綠婭，許瑛杰，陳保生.家族性高膽固醇血癥樣表型的臨床特點及基因診斷[J].中國動脈硬化雜志，2008，16（1）：69-71.

[2] 王綠婭.家族性高膽固醇血癥[M].動脈粥樣硬化性心血管病—基礎與臨床.北京：科學出版社，2004：436-458.

[3] 夏軍輝，王綠婭，藺潔等.家族性高膽固醇血癥并冠心病低密度脂蛋白受體基因突變分析[J].實用兒科臨床雜志，2008，23（1）：25-27.

[4] 王綠婭，藺潔，劉舒等.家族性高膽固醇血癥樣表型遺傳異質性的分子基礎[J].遺傳學報，2005，32（7）：770-777.

[5] 周菁.LDLR基因多態性與臨床疾病及種族群體相關性的研究[J].實用中醫內科雜志，2007，21（1）：3-5.

[6] 陳康.單基因遺傳性高膽固醇血癥家系的收集和基因分析[D].北京：中國人民解放軍軍醫進修學院，2006.

[7] Davis CG，Van Driel IR，Russell DW，et al. The low density lipoprotein receptor.J of Biol Chern，1987，262：4075.

通迅作者：

趙良梅，重慶北部新區第一人民醫院 心內科。