抑癌基因與肝細胞癌變

劉曉康 李清

【摘 要】肝細胞癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥相關(guān)的死亡原因之一。肝細胞癌的發(fā)生是一個多種因素引起的涉及單個或多個基因改變的循序漸進的過程，抑癌基因失活，突變或缺失在人肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。

【關(guān)鍵詞】肝細胞；癌變；抑癌基因

【中圖分類號】R730.2 【文章編號】1004-7484（2014）04-2005-02

肝細胞癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，無論是在美國或者其他國家其發(fā)病率均呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢[1，2]。關(guān)于肝細胞癌變的分子機制已經(jīng)有了大量的報道，尤其是在肝細胞癌相關(guān)抑癌基因方面有了深入的研究[3， 4]。我們現(xiàn)就這些研究中提到的某些相關(guān)的熱點問題進行總結(jié)并展望。

1 p53基因的突變、滅活或缺失是肝細胞癌變的一個關(guān)鍵事件

p53基因是目前在各種實體瘤中研究最為廣泛和深入的抑癌基因之一。p53基因及其蛋白在細胞周期控制、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、維持基因組穩(wěn)定及細胞凋亡中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[5]。各種人類癌癥中均已發(fā)現(xiàn)p53基因的突變，p53基因的突變除了喪失以上功能外，還可結(jié)合未突變的p53蛋白，使其失去活性。在大量的分子細胞及動物模型實驗研究中清晰地表明[6， 7]，p53的突變或缺失是肝細胞癌變的一個關(guān)鍵點，但這并不是一個孤立的事件，F(xiàn)arazi等[8]提出，P53基因的突變或缺失可以連同其他的改變?nèi)缏愿螕p傷；端粒酶的功能障礙等共同促進肝細胞的癌變；Colak等[9]利用微陣列技術(shù)分析了跨物種早期肝細胞癌基因水平上變化，發(fā)現(xiàn)了一系列癌變相關(guān)的途徑，包括p53、p38蛋白激酶、ERK/MAPK、PI3K/AKT及TGF-β通路，并提出了myc、ERBB2（人類表皮生長因子受體2）、HNF4A（肝細胞核因子4A）對早期肝細胞癌轉(zhuǎn)化具有潛在的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。在對p53基因活性缺失機制的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，肝癌中存在幾個中和p53活性的途徑：表觀遺傳學(xué)上GC序列的甲基化沉默了p53基因的啟動子[10]；肝細胞癌中持續(xù)高表達的DNp73基因（N端缺失的p73基因）競爭性抑制p53基因的活性[11]，綜上所述，p53基因的突變、缺失或沉默在肝細胞癌的發(fā)展中是一個關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

2 在肝細胞癌變過程中Rb介導(dǎo)的信號通路被抑制起著重要的作用

Rb基因（視網(wǎng)膜母細胞瘤基因）是人類腫瘤研究中第一個被克隆的抑癌基因，也是在肝細胞癌等其他實體瘤中被廣泛研究的基因之一。Rb基因的活性受磷酸化調(diào)節(jié)， 通過結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子E2F和抑制S期相關(guān)的轉(zhuǎn)錄基因負性調(diào)控細胞周期[12]。去磷酸化的Rb可結(jié)合E2F，而磷酸化的Rb不與E2F發(fā)生相互作用，且不抑制細胞的增殖[13]。在一項對人源肝癌細胞中Rb通路的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，大約28%的細胞系Rb基因表達被顯著抑制[14]。Rb基因的失活在肝細胞癌的發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用，敲除Rb基因的小鼠出生后E2F失調(diào)，導(dǎo)致基因組的缺失及細胞周期調(diào)控的紊亂， 同時在以DEN（二乙基亞硝胺）誘導(dǎo)這些小鼠腫瘤發(fā)生的條件下發(fā)現(xiàn)，Rb基因的缺失增加了DEN誘發(fā)肝腫瘤的可能性[15]。因此，Rb基因的缺失或表達抑制是肝細胞癌發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)。

4 總結(jié)與展望

肝細胞癌形成及發(fā)展是一個涉及多因素、多階段、多基因參與的過程。隨著細胞及生化分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進步，對于肝細胞癌發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的分子機制有了初步的理解與認識，這為臨床肝細胞癌患者的診斷、治療、預(yù)后提供了有效的依據(jù)。

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