腎病綜合征并肺曲霉菌感染

勾艷麗

【摘 要】腎病綜合征是腎內(nèi)科最常見臨床綜合癥，感染是首要并發(fā)癥。近年，隨著激素、免疫抑制劑的推廣、應(yīng)用，真菌感染有增多趨勢，其中曲霉菌感染是僅次于念珠菌的主要致病菌，其臨床表現(xiàn)及影像檢查缺乏特異性，鑒別診斷困難、耗時，往往誤診或影響預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】腎病綜合癥；肺空洞；曲霉菌

【文章編號】1004-7484（2014）04-2090-02

隨著腎臟病理檢查的增多，推廣，以及隨之而來的激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，成為真菌感染的重要影響因素之一，其中曲霉菌是重要的致病菌，且成為首要致死性真菌感染，本文就腎病綜合癥并肺部曲霉菌感染，肺空洞鑒別治療做一總結(jié)。

1發(fā)病因素

1.1機(jī)體因素 腎病綜合癥是多種腎小球疾病引起的一組癥狀和體征，原發(fā)常見于病理診斷腎小球微小病變、膜性腎病、FSGS、系膜毛細(xì)血管性腎炎等，繼發(fā)常見系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、糖尿病腎病、多發(fā)性骨髓瘤、腎淀粉樣變性等。患者除血清蛋白降低，大量免疫球蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)重金屬的離子蛋白以及與主要與內(nèi)分泌素結(jié)合的蛋白、補(bǔ)體B因子和D因子尿中丟失，導(dǎo)致感染易感性增加。

1.2 藥物 激素及免疫抑制劑為腎病綜合癥主要治療用藥，激素用藥起始量足，維持時間長，減藥緩慢，患者用藥療程常常需要一年或更長，對于治療過程反復(fù)復(fù)發(fā)及激素依賴型或激素?zé)o效型的腎病綜合癥，加用免疫抑制劑更近一步增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素可以通過降低AM的抗菌活性，促進(jìn)曲霉菌的生長。糖皮質(zhì)激素還可壓制Th1型細(xì)胞因子、增加Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生而降低機(jī)體對曲霉菌的抵抗能力[1]。

1.3 環(huán)境因素 廣泛分布于自然界中的真菌約有30多萬種，只有280多種對人類致病， 曲霉菌在周圍環(huán)境中無處不在，具有很強(qiáng)的產(chǎn)生孢子的能力，孢子直徑很小（2～3μm） ，通過空氣傳播可沉積在肺的遠(yuǎn)端，適當(dāng)條件下孢子生芽形成菌絲，破壞組織而致病。肺部與外界直接相通，且肺血循環(huán)豐富，在機(jī)體抗病能力低下，大量致病菌吸入呼吸道極易造成感染，Groll等報(bào)道在1978-1992年間經(jīng)尸檢證實(shí)的侵襲性霉菌病在侵肺襲性真菌病例中所占的比例由17%升至60%[2]。

1.4 基礎(chǔ)肺病與生活習(xí)慣 該類患者多同時存在慢性肺部疾病：肺纖維化，流感，肺囊性纖維化，空洞性肺結(jié)核，哮喘，結(jié)節(jié)病，支氣管擴(kuò)張，肺部腫瘤，COPD，長期大量飲酒[3]。

2 臨床表現(xiàn)

患者可出現(xiàn)干咳或咳嗽、咳痰，胸悶、胸痛、發(fā)熱、咯血、呼吸困難、盜汗、消瘦、乏力等，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，肺部可聞及干濕性羅音，肺空洞形成病例語顫增強(qiáng)，可聞及哮鳴音，臨床對考慮細(xì)菌感染患者，經(jīng)過合理抗炎治療無效者或臨床發(fā)熱復(fù)現(xiàn)，病情惡化者，應(yīng)考慮真菌、肺結(jié)核可能。

有學(xué)者[3]將其表現(xiàn)分為a.肺炎型 其病理改變主要是急性廣泛壞死性出血性肺炎，化膿形成膿腫，或上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的肉芽腫；b.氣管支氣管炎型 曲霉菌氣管支氣管炎較少見。

臨床常見煙曲霉菌感染，目前臨床分型[4，5，6]：變應(yīng)性支氣管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、侵入性肺曲菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA ）和肺曲菌球（aspergilloma）。

3 影像學(xué)檢查

典型的曲菌球X線及CT特征表現(xiàn)有診斷意義[7]。

侵襲性曲霉菌病是最常見類型，肺部早期的特征性CT 表現(xiàn)是暈輪征（halo sign）即結(jié)節(jié)影（水腫或出血）周圍環(huán)繞低密度影（缺血）。結(jié)節(jié)+ 暈輪征是支曲霉菌病較特征性的早期CT 表現(xiàn)。典型的曲霉球表現(xiàn)：X 線及CT 檢查肺空洞形成或空腔內(nèi)球形內(nèi)容物，空洞壁與內(nèi)容物之間可見新月狀透光影，隨體位變化球形內(nèi)容物位置可發(fā)生變化。支氣管型曲霉菌病的特征性X 線征象是粘液嵌塞，表現(xiàn)為（2～3） cm ×（5～8） mm 直條狀或指套狀分叉的不透光陰影[8]。

肺曲霉菌病的X 線征象缺乏特異性，形成肺空洞表現(xiàn)者需與下列疾病鑒別：a.肺癌空洞：多為偏心空洞，壁較厚，內(nèi)壁不規(guī)則，凹凸不平，可出現(xiàn)液平； b.肺結(jié)核空洞和結(jié)核球 干酪空洞形成或結(jié)核球溶解可形成類似曲菌球的形態(tài)， 結(jié)核球內(nèi)干酪樣物質(zhì)部分溶解排出后，有時也可形成新月樣透光區(qū)，但結(jié)核球溶解多位于肺門側(cè)呈細(xì)小的新月形，而曲菌球的新月形透光區(qū)在實(shí)質(zhì)性球形內(nèi)容物的上方。空洞內(nèi)形成球狀影，易誤認(rèn)為是肺結(jié)核干酪樣壞死灶部分消散后，周圍形成纖維包膜；或空洞的引流支氣管阻塞，空洞內(nèi)干酪物不能排除，凝成球狀病灶[9]。肺曲霉菌病與肺結(jié)核病兩者好發(fā)部位相近，肺曲霉菌病多發(fā)于肺上葉及下葉尖段，肺結(jié)核病多發(fā)于肺上葉尖后段（ S1 + 2） 和下葉背段（S6） [10] 。對于影像學(xué)檢查不典型者可連續(xù)查痰培養(yǎng)、纖支鏡檢、經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢、胸腔鏡、縱膈鏡等協(xié)助診斷；對于有咯血等癥狀患者，還要查抗GBM抗體及ANCA除外韋格內(nèi)肉芽腫和Good-pasture綜合癥.若病情允許，考慮外科治療，兼具診斷與治療作用。

4 病原學(xué)檢查

曲霉菌以腐物寄生的形式存在于自然環(huán)境中，為條件致病菌，可引起人類感染的約20 多種，煙曲菌最為常見，約占80 %～90 % ，肺是曲霉菌病最常見的靶器官。血液、痰、支氣管肺泡灌洗液、氣管或支氣管內(nèi)吸取物、胸腔積液及活檢標(biāo)本等都可進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)顯微鏡檢標(biāo)準(zhǔn)及菌落顏色可鑒定菌種。曲霉菌培養(yǎng)陽性率低。痰標(biāo)本分離出曲霉菌在免疫功能正常者多為曲霉菌局部定植，對于腎病綜合癥使用激素、免疫抑制劑人群有較高的診斷價值。

5 循環(huán)標(biāo)志物檢查

G實(shí)驗(yàn)（1， 3 -β - D葡聚糖抗原檢測）葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁中 ，該方法可診斷多種真菌的系統(tǒng)感染，但不能區(qū)分感染真菌的種類。除毛霉菌和隱球菌外多種侵入性真菌感染都可能為陽性， 可用于血液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液的檢測。以下情況可能出現(xiàn)假陽性， 輸注白蛋白或球蛋白、含有葡聚糖的藥物等、血液透析、紗布沾染。有報(bào)道黃疸及高γ球蛋白血癥的患者也可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

GM實(shí)驗(yàn)（半乳甘露聚糖） GM是曲霉菌感染宿主組織時來源于菌絲的外抗原，可以通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)在血清及其他體液中檢測到。可能出現(xiàn)假陽性： 新生兒、異體骨髓移植者、菌血癥者、自身抗體陽性、用半合成青霉素β內(nèi)酰胺酶抗生素、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林等。另外不同菌種的GM水平也有所不同：煙曲霉和黃曲霉較低，土曲霉、黑曲霉及構(gòu)巢曲霉較高。

PCR測定曲霉DNA PCR定量分析可以在短時間內(nèi)定量檢測微量的真菌DNA，同時可以鑒定曲霉菌的種屬，還可以動態(tài)監(jiān)測曲霉菌水平，以及用于耐藥及菌株變異的研究。PCR檢測也常出現(xiàn)假陽性，不能區(qū)分感染及定植，且需要專門配置的實(shí)驗(yàn)室，檢測費(fèi)用高。

6診斷[3]

確診病例 針吸或活檢的肺組織標(biāo)本通過組織病理學(xué)或細(xì)胞化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)菌絲，同時有相關(guān)組織損害證據(jù)；或者在臨床或影像學(xué)提示的感染部位，通過無菌手段獲取的BALF曲霉菌培養(yǎng)陽性。

臨床診斷病例 ①宿主存在危險(xiǎn)因素（如長期粒細(xì)胞缺乏或粒細(xì)胞功能障礙、器官移植、長期使用激素或免疫抑制劑等） ； ②1項(xiàng)微生物標(biāo)準(zhǔn)：顯微鏡檢見曲霉菌，痰或BALF培養(yǎng)陽性或半乳甘露聚糖陽性； ③1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要感染的臨床標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)為CT新出現(xiàn)特征性浸潤病灶（暈征、空氣新月征或?qū)嵶兒喜⒖斩葱纬桑?；次要標(biāo)準(zhǔn)為有相關(guān)的臨床癥狀（咳嗽、胸痛、咯血或呼吸困難） ；胸膜摩擦音；影像學(xué)檢查新出現(xiàn)尚不符合主要標(biāo)準(zhǔn)的滲出影；胸腔積液。

擬診病例 ①宿主存在危險(xiǎn)因素； ②符合1項(xiàng)微生物標(biāo)準(zhǔn)或臨床感染標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，缺乏前瞻性研究支持，僅用于指導(dǎo)臨床及流行病學(xué)研究，不宜做為臨床是否抗真菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

7 治療

對腎病綜合癥患者，鑒于患者的特殊機(jī)體狀態(tài)，應(yīng)及時應(yīng)用抗真菌藥物，一旦確定曲霉菌診斷，應(yīng)足量、足療程應(yīng)用抗真菌藥物，同時注意患者的藥物敏感性、藥物的不良反應(yīng)。注意原發(fā)疾病治療，預(yù)防和處理普通菌感染。

多烯類 侵襲性曲霉菌病首選兩性霉素B，但該藥副作用明顯，主要肝腎毒性、低K血癥及過敏反應(yīng)。

三唑類 伊曲康唑臨床應(yīng)用廣泛，二代三唑類伏力康唑，該藥副作用較輕，臨床耐受性較好。最常見的副作用為視覺障礙，可出現(xiàn)視物模糊、畏光、色覺異常等；肝功異常和皮膚反應(yīng)較少見。泊沙康唑是從伊曲康唑衍生而來，抗菌譜廣，毒副作用與其他唑類相似，可作為IPA治療選擇。

棘白菌素類 棘白菌素衍生物如卡泊芬凈、米卡芬凈是一類全新的治療IPA的有效藥物， 通過抑制β21， 3葡聚糖合成酶干擾真菌細(xì)胞壁的合成。

手術(shù)治療 曲霉菌球治療主要是防止威脅生命的大咯血，條件允許應(yīng)手術(shù)治療，支氣管動脈栓塞可用于大咯血的治療。

免疫增強(qiáng)治療 應(yīng)用集落刺激因子或γ干擾素可以減輕免疫抑制程度，可以作為IPA的輔助治療。集落刺激因子刺激骨髓產(chǎn)生更多粒細(xì)胞，并可增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬活性。

8預(yù)防

對于腎病綜合癥，尤其是難治性腎病綜合癥反復(fù)長期使用激素、免疫抑制劑患者應(yīng)監(jiān)測淋巴細(xì)胞總數(shù)，淋巴細(xì)胞亞群，及時調(diào)整劑量，更應(yīng)重視防護(hù)措施， 包括對高危因素的防治， 如合理應(yīng)用廣譜抗生素， 糖皮質(zhì)激素等以及輔助性免疫治療和免疫重建等措施；高危患者病房安置高效空氣濾過裝置（HEPA）或設(shè)置層流病房；一般預(yù)防包括注意室內(nèi)、外環(huán)境清潔和個人健康保健， 醫(yī)院環(huán)境應(yīng)加強(qiáng)消毒隔離措施， 減少醫(yī)源性感染的發(fā)生， 并加強(qiáng)流行病學(xué)監(jiān)測；提高胸部X 線的認(rèn)識，痰曲霉菌涂片和培養(yǎng)陽性率低，且標(biāo)本有受污染的可能，需多次陽性結(jié)果，也要注意患者既往是否有結(jié)核病史及接觸史的影響。

參考文獻(xiàn)

[1] 李志強(qiáng)，邱 方，臨床診斷侵襲性肺曲霉菌病相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[ J ]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué) 報(bào)， 2009，31（2）： 179-180。

[2] Groll AH， Shah PM，Mentzel C， et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital[ J ]. Infect， 1996， 33： 23-32.

[3] 王小燕，徐作軍，侵襲性肺曲霉菌病 實(shí)用全科醫(yī)學(xué)2008， 6（1）：81。

[4] Park CK，Jheon S.Results of surgical treatment for pulmonary aspergilloma [J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（5）：918-923.

[5] Doctor Jorge Garbino. Aspergillosis. Division of infectious Diseases. August 2004.

[6] 鞠進(jìn)，于戈，等.變態(tài)反應(yīng)性肺曲菌球病1例[J].罕少疾病雜志2005.12（3）49.

[7] 彭均偉 張本固，肺曲菌球的診斷與治療 罕少疾病雜志 2008 15 （1 ） 47.

[8] 朱元玨，陳文斌. 呼吸病學(xué)[M] . 北京：人民衛(wèi)生出版社，20031 756-776.

[9] 冀有枝， 19 例肺曲霉菌病誤診為肺結(jié)核的原因分析 預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇 2009 ，15 （3） ：264

[10] 顏紅真. 18 例肺曲菌病患者的臨床特征和誤珍原因分析[J ]1 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，1997 ，4 （2） ：96-97.