46例抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝功能損害的臨床分析

蘇偉明 伍定輝 裴新亞

【摘 要】目的：分析抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的臨床資料，探討抗結(jié)核藥物造成肝功能損害的臨床特點(diǎn)。方法：分析2011年1月——2012年1月我院所收治356例肺結(jié)核患者行抗結(jié)核藥物治療時(shí)出現(xiàn)的46例肝功能損害患者的臨床資料分析。結(jié)果：356例患者中，乙肝表面抗原（HBsAg）陽性患者36例（10.11%，36/356），發(fā)生19例（52.78%，19/36）肝功能受損，明顯高于乙肝表面抗原陰性患者8.43%（27/320）；46例肝功能損害患者中，經(jīng)保肝治療后，肝功能恢復(fù)正常，繼續(xù)采用原方案抗結(jié)核治療37例（80.43%，37/46），更改抗結(jié)核治療方案6例（13.04%，6/46），停用抗結(jié)核藥物治療2例（4.34%，2/46），出現(xiàn)重度肝功能損害，誘發(fā)肝功能衰竭導(dǎo)致死亡1例（2.78%，1/46）。結(jié)論：肺結(jié)核患者在接受抗結(jié)核藥物治療過程中，HBsAg陽性患者更易出現(xiàn)肝功能損害，應(yīng)選擇對(duì)肝功能影響較小的藥物，治療過程中應(yīng)定期隨訪肝功能指標(biāo)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物性肝炎的發(fā)生，盡早給予干預(yù)，避免重癥肝損害及死亡病例的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】肺結(jié)核；抗結(jié)核藥物；肝功能損害；乙肝表面抗原陽性

【中圖分類號(hào)】R743.33 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】004-7484（2014）04-2606-02

Clinical analysis of 46 cases of anti tuberculosis drugs cause liver damage

SU Wei-ming，WU Ding-hui，PEI Xin-ya

（Dempartment of Pulmonary Medicine，the First Hospital of Xiamen University.Xiamen Fujian，361003China）

【Abstract】Objective Analysis of the clinical data of antituberculosis drugs induced hepatitis，clinical features of anti tuberculosis drugs caused liver function damage.Methods Analysis of 46 cases of liver function damage of anti tuberculosis drugs in 2011 January -- 2012 of January in our hospital treated 356 cases of pulmonary tuberculosis patients with anti tuberculosis drugs appear when the analysis of clinical data of patients with.Clinical data of drug induced hepatitis，clinical features of anti tuberculosis drugs caused liver function damage.Results Analysis of 2011 January -- 2012 January in our hospital treated 356 cases of pulmonary tuberculosis patients with anti tuberculosis drugs in the treatment of 46 cases occurred in 356 patients，the hepatitis B surface antigen（HBsAg）in 36 cases of positive patients（10.11%，36 / 356），19 cases（52.78%，19 / 36）impaired liver function，obviously more than 8.43% hepatitis B surface antigen negative patients（27 / 320）；46 cases of liver function damage in patients with liver，the after treatment，liver function returned to normal，continue to use the original scheme of anti tuberculosis treatment in 37 cases（80.43%，37 / 46），change the anti tuberculosis treatment in 6 cases（13.04%，6 / 46），disable the anti tuberculosis drug treatment in 2 cases（4.34%，2 / 46），severe liver function damage，failure in liver induced death in 1 cases（2.78%，1 / 46）.Analysis of liver damage in patients with clinical data.Clinical data of drug induced hepatitis，clinical features of anti tuberculosis drugs caused liver function damage.Conclusions Pulmonary tuberculosis in patients receiving anti TB drugs during the treatment，HBsAg positive patients were more prone to liver function damage，should choose the smaller drug effects on liver function，liver function should be index followed up regularly in the course of treatment，drug hepatitis occurred when found and，given early intervention，to avoid the occurrence of severe liver damage and death cases the.

【key words】Pulmonary tuberculosis；Anti tuberculosis drugs；Liver function damage；Hepatitis B surface antigen positive

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的肺部感染性疾病，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其傳染源主要是排菌的肺結(jié)核患者，通過呼吸道傳播。健康人感染結(jié)核菌并不一定發(fā)病，只有在機(jī)體免疫力下降時(shí)才發(fā)病。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)表明，全世界每年發(fā)生結(jié)核病800～1000萬，每年約有300萬人死于結(jié)核病，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病1。1993年WHO宣布“全球結(jié)核病緊急狀態(tài)”，認(rèn)為結(jié)核病已成為全世界重要的公共衛(wèi)生問題，我國是世界上結(jié)核疫情最嚴(yán)重的國家之一。近年來，結(jié)核病的發(fā)病率、死亡率均有上升趨勢(shì)，抗結(jié)核藥物仍是目前治療肺結(jié)核最有效的方法，抗結(jié)核藥物有不同程度的肝功能損害，隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，其重要性及危害性已被廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者所重視，其中以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺所致肝功能損害最為常見。隨診結(jié)核病發(fā)病率及乙型肝炎發(fā)病率的不斷增長(zhǎng)，抗結(jié)核藥物所致肝功能損害的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)2。現(xiàn)將我院近1年來收治356例肺結(jié)核患者接受抗結(jié)核藥物治療后，出現(xiàn)46例肝功能損害的情況進(jìn)行分析，以進(jìn)一步探討其影響因素，在臨床治療過程中提高警惕性。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

我院2011年1月——2012年1月共收治肺結(jié)核患者356例（其中HBsAg陽性患者36例），所有患者均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均按要求接受抗結(jié)核藥物治療，出現(xiàn)肝功能損害46例，（男32例，女14例），年齡18-74歲，平均46歲，其中19例（5.33%，19/356）來自HBsAg陽性患者，在HBsAg陽性患者占52.78%。

所有患者抗結(jié)核治療前查肝功能均正常，且36例HBsAg陽性患者血HBV-DNA均正常，且無肝病的癥狀和體征，同時(shí)46例肝功能損害無酒精性肝病、脂肪肝及自身免疫性肝病。抗結(jié)核藥物治療均采用一線標(biāo)準(zhǔn)方案HRZE（異煙肼0.3-0.4qd，利福平0.45qd，乙胺丁醇0.75qd，吡嗪酰胺0.5tid），用藥前兩個(gè)月，每2周復(fù)查一次肝功能，2月后每月復(fù)查一次肝功能。

采用查閱病例的方法，肝功能檢查等均采用酶學(xué)法。

1.2 診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 抗結(jié)核藥物所致肝功能損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1.2.1.1 服藥開始后5-90天及離最后一次用藥15天之內(nèi)，出現(xiàn)肝功能障礙；

1.2.1.2 首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；

1.2.1.3 發(fā)病初期外周血嗜酸性粒細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加；

1.2.1.4 藥物敏感試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)、皮膚試驗(yàn)）為陽性，血清中有自身抗體；

1.2.1.5 偶然再次用藥時(shí)可再引起肝病。具有1.2.1.1、1.2.1.4或1.2.1.1、1.2.1.5者可確診；具有1.2.1.1、1.2.1.2或1.2.1.1、1.2.1.3可擬診3。

1.2.2 肝功能損害的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：

1.2.2.1 輕度：ALT升高≤正常上限值3倍，或者膽紅素升高≤正常上限值2倍；

1.2.2.2 中度：ALT升高為正常上限值3-10倍，或者膽紅素升高為正常上限值2-5倍；

1.2.2.3 重度：ALT>正常上限值10倍，或者膽紅素>正常上限值5倍4。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間比較采用2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 肝功能損害情況 356例肺結(jié)核患者，經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后，發(fā)生肝功能損害46例，占12.92%。其中輕度37例（80.43%），中度8例（17.39%），重度1例（2.17%）。主要癥狀：厭食32例（69.57%），惡心26例（56.52%），乏力12例（26.09%），發(fā)熱6例（13.04%），無自覺癥狀4例（8.70%）。主要體征：皮膚鞏膜黃染26例（56.52%），肝腫大8例（17.39%），脾腫大3例（6.52%），皮疹5例（10.87%），出血傾向0例（0%）。

2.2 肝功能損害發(fā)生時(shí)間 肝功能損害發(fā)生時(shí)間在抗結(jié)核治療2周內(nèi)5例，占10.87%，2周-2個(gè)月以內(nèi)的有38例，占82.61%，2個(gè)月以上的3例，占6.52%。

2.3 肝功能損害與HBsAg陽性的關(guān)系 356例患者中，HBsAg陽性者36例，抗結(jié)核治療后，出現(xiàn)肝功能損害19例，見表1。提示HBsAg陽性的患者抗結(jié)核治療過程中發(fā)生肝功能損害的可能性明顯高于HbsAg陰性的患者（P<0.05）。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

46例肝功能損害患者中，37例（占80.43%）經(jīng)保肝治療后，肝功能在2周內(nèi)恢復(fù)正常，繼續(xù)原方案抗結(jié)核藥物治療，同時(shí)配合保肝治療，未再出現(xiàn)肝功能損害；6例（占13.04%）更改抗結(jié)核方案；2例（占4.34%）停用抗結(jié)核藥物治療；1例（占2.78%）出現(xiàn)肝功能衰竭，轉(zhuǎn)感染科后死亡。

3 討論

抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)按性質(zhì)可分為：毒性反應(yīng)和過敏反應(yīng)，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)明顯增加，有基礎(chǔ)肝病時(shí)藥物性肝損害發(fā)生率更高5。異煙肼在體內(nèi)主要經(jīng)過乙酰化方式代謝，在慢性乙酰化患者中，肝臟中N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT2）活性低，因此在具有慢乙酰化遺傳素質(zhì)的患者中，應(yīng)用異煙肼后出現(xiàn)毒性反應(yīng)的幾率更高于快乙酰化者，74.4%的中國人為快乙酰化者。異煙肼所致肝功能損害多出現(xiàn)在用藥的前1-3月內(nèi)，主要原因?yàn)楫悷熾略诖x中產(chǎn)生的單乙酰肼與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合、造成肝細(xì)胞壞死，大部分患者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和（或）伴有黃疸。利福平所致肝功能損害多發(fā)生在用藥前1-2月內(nèi)，主要是因?yàn)槔Ｆ阶鳛榘肟乖c肝細(xì)胞某些成分發(fā)生免疫復(fù)合物反應(yīng)而引起，也可干擾膽紅素排泄而引起黃疸，與異煙肼聯(lián)合應(yīng)用增加或加重異煙肼肝毒性1。

在本治療中，356例患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后，46例出現(xiàn)肝功能損害，其中36例HBsAg陽性患者中，19例經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)肝功能損害，發(fā)生率達(dá)52.78%，明顯高于HBsAg陰性患者。因此在進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝炎病原學(xué)檢測(cè)，并常規(guī)行肝功能檢查，在抗結(jié)核治療過程中，定期隨訪肝功能情況，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害的發(fā)生，盡早給予干預(yù)，避免重癥肝損害及死亡病例的發(fā)生。

對(duì)肝硬化失代償期以及重癥疾病合并肺結(jié)核的患者在配合保肝治療時(shí)，應(yīng)采用對(duì)肝臟無毒性作用的抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，治療中更需密切監(jiān)測(cè)肝功能情況，盡早發(fā)現(xiàn)肝功能損害，及時(shí)處理，以保證患者能夠順利完成整個(gè)抗結(jié)核藥物治療療程。

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