MeMed：快速鑒別傳染病原系統

阮曉東

這家名為MeMed的公司，是以色列一家專門研究體外診斷儀器的高科技公司，其核心產品Immuno Xpert 是一種體外快速鑒別傳染病原系統。濫用抗生素問題目前在世界范圍內廣泛存在，其原因主要在于目前的技術無法快速鑒定患者感染的原因。濫用抗生素給全球每年造成上百億美元的損失，也引發了越來越嚴重的治療危機。

MeMed公司的產品是基于人體免疫系統反應的新型檢測系統，只要一滴血，就可以快速速檢測病人支原體、衣原體、病毒、細菌等病原體，以便醫生對癥下藥，正確合理選用抗生素，讓患者免于濫用抗生素，這樣不僅可幫助患者每年節約數百億藥費，還能保護患者和醫院的公共環境。

抗生素的濫用問題日益嚴重

抗生素在一定濃度下可抑制及殺滅病原體，為臨床中應用最廣泛的藥物之一。長期大量使用抗生素可使細菌產生耐藥性，導致感染者找不到合適的抗菌藥物進行抗感染治療，即無藥可用。目前，應用抗生素產生的費用占到醫療藥物總費用的30%～40%，臨床濫用抗生素問題已相當嚴重，全球濫用率約為40%-70%;少用或錯用率也達15%-40%。

細菌對目前廣泛使用抗生素，大多有較高的耐藥率。根據我國細菌耐藥檢測網的數據，在國內一百余家醫院內檢出的細菌中，葡萄球菌（金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌），對甲氧西林、大環內酯類、喹諾酮類等多種常見抗生素均有超過50%的耐藥率，大腸桿菌對喹諾酮及第三代頭孢菌素的耐藥率也都在50%以上，且有66.2%的大腸桿菌可以產生超廣譜β-內酰胺酶。以往，人們通過開發新的抗生素來解決耐藥問題，但現在開發新抗生素的速度已經遠遠趕不上細菌耐藥的腳步了，因此，通過控制抗生素使用減慢耐藥細菌的蔓延就變得非常必要。

更為可怕的是，因為抗生素濫用而導致的多重耐藥菌（MDRO）已經在多個國家流行，特別是在中國，這種對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌正在吞噬越來越多人的健康。記者查到的資料顯示，早在2011年，中國政府為了控制MDRO就頒布了《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南（試行）》，之后MDRO的危險性和抗生素濫用已經受到了醫學界的廣泛關注，如何控制抗生素的濫用問題，已成為醫學界的焦點問題。

但正如MeMed的公司創始人Eran Eden所言，超級細菌或者超級病毒的出現，肯定是源于抗生素的濫用，這也給世界造成每年數十億、上百億美元的損失。但是其中還有一個重要的原因，就是目前的檢測手段無法快速和準確地進行病原學診斷和抗菌藥物敏感性的測試。

Eran Eden是微生物檢驗領域頂級的科學家。他對記者表示，目前病原學常規檢測方法是對標本進行常規鑒定、乳膠凝集、PCR鑒定、測序等，同時對菌株進行藥敏試驗。鑒定程序包括標本制備——標本接種——免疫熒光染色——傳代培養——血清學試驗——特異性核酸PCR檢測等過程。不過這個過程也很耗時，目前從采集標本到給臨床以明確的細菌學檢驗結果（病原學診斷和抗菌藥物敏感試驗），一般需要2～3d，有些需時更長。幾天后細菌室給臨床確實提供了一份準確、可靠的病原學檢驗報告，而此時病人的病情可能已發生變化。即使是目前最快的PCR檢測，也需要4-5小時才可發出報告。

所以，Eran Eden要做的，就是找到一種快速鑒定感染源的方法，這樣就可以根據感染源的種類，比如是細菌、病毒還是寄生蟲，如果是細菌是哪種細菌，感染性是不是強烈等。這樣就可以對癥來使用抗生素，避免在未知情況下濫用這些可能對人體造成傷害的藥物。

填補病原學監測診斷空白

MeMed的公司的創辦人是Eran Eden，他是一位了不起的科學家，曾經獲得以色列理工學院生物學學士學位，計算機工程碩士學位，魏茨曼科學研究所系統生物學博士學位。在科技及科學研究上斬獲多項殊榮，包括GE &《Science》青年生命科學家獎。

Eran Eden介紹說，MeMed的新方法，是從“人體免疫系統”的反應去分析病原體，而不是從病原體本身去進行識別。他的方法的獨特性，意在從人體免疫系統的不同反應來分析究竟是何種病原體在“搗鬼”。 Eran Eden知道，人類的免疫系統已經進化了數百萬年的差異以應對病毒和細菌，不同的病原體可以激活特殊的的生理途徑。所以，只要知道人體的反應，那么經過統計分析，那么確定病原體就不成問題了。

但是這里就出現了一個極難解決的問題，Eran Eden發現，人體內有那么多的蛋白質（超過），如果每個都在實驗室進行測試，是非常昂貴的。Eran Eden預先想通過人體的抗體來對病原體進行分析，但是由于抗體種類太多，這樣的試驗最終失敗了。

但是Eran Eden經過對比后發現，血液中有很多特殊的蛋白質類型在不同的病原體感染時免疫系統會做出精細的反應，所以他的研究團隊從網上搜索了這樣的大型數據庫，不斷地對比、篩選、確定，最后他們把長長的蛋白質名單減少為600個蛋白質的侯選項。Eran Eden知道，如果采用篩選后的蛋白質進行實際檢測是正確的，那么他們離成功就不遠了。為了保險起見，他們首先用他們家人和朋友的血液進行了測試，后來逐漸進行了病毒和細菌的感染測試，結果發現試驗的結果是非常可靠的。之后又經過長達四年的臨床實驗，包括在不同醫院和進行的中型和非常大型的臨床實驗，在這個過程中，Eran Eden及其團隊發展了對目標蛋白質分析的獨特算法，編寫了相關計算機的軟件，可以在短時間內確定病原體的類型，并能確定病菌是感染性的，還是普通的菌群。

在上海蘭心劇院的舞臺上，Eran Eden第一次向中國介紹了其產品——ImmunoXpert ？對超過1000病人的測試結果。據悉，ImmunoXpert ？的開發和臨床驗證正在大規模進行中，其中1000例患者的觀察研究已經在2009年和2013年間完成。ImmunoXpert ？已批準在歐盟（ CE- IVD認證）、瑞士和以色列的使用。

在臨床驗證中，這種產品的敏感性、精確性和具體性都得到了驗證。其中ImmunoXpert ？對于細菌和病毒的監測可靠性得到了95%以上，在監測敏感性方面，已經達到了90%以上，這也是目前病原體檢測方法中最高的結果。Eran Eden表示，原有的檢測手段最高敏感性只有80%，也就是說有20%的病人雖然有病菌感染，但并沒有得到抗生素治療，但是我們以把這20%的比例降到5%，為正確應用抗生素提供了可靠的依據。此外，還有將近40%的病人可以從被應用抗生素治療的范圍內分離出來，應用MeMed公司的檢測方法，可以講40%應用抗生素治療的病人比例降低到8%，大大降低抗生素的濫用水平，為人類的健康提供了福音。

Eran Eden表示，經過了這么長的過程，目前其技術已經從另外一個角度上突破了目前醫學檢驗領域的困難，也填補了病原學監測診斷空白。正因為如此，Eran Eden也獲得了多項科學研究獎項，比如GE &《Science》青年生命科學家獎等。

引導新的IVD革命

MeMed公司的產品ImmunoXpert ？對應的是一個巨大的產業——IVD產業。

IVD產業世界上發展最快的產業之一。主要涉及臨床生化、臨床免疫、臨床分子、血球、微生物檢測等。面對IVD行業正在呈現出來的“五化”趨勢，即系統化、集成化、自動化、信息化和一體化，MeMed公司正在研發系統化和集成化的多種檢測系統，包括便攜式檢測儀器（ImmunoPoc ？），高通量檢測儀器（ImmunoDx ？）和個人定制檢測產品（Immuno-personalized products）。

據悉，相比其他測試手段，MeMed的新方法——ImmunoXpert ？迅速又準確，其可以在98分鐘內獲取準確可靠的診斷結果。此外，目前正在開發用于檢測手持設備immunoPoc ？也開始打算在今后幾年進行全球范圍的銷售。

而其首先推向市場的產品Immuno Xpert ？作為體外快速鑒別傳染病原系統，在具備高度的行業技術優勢的同時，也具備了引導新的IVD革命的潛力。

僅以中國為例，就可以看出其巨大的市場潛力和價值。筆者調查發現，目前中國很多醫院都引進了自動化細菌鑒定和藥敏試驗儀器，如果這些儀器正確使用并與醫院信息系統聯網，可使臨床醫生在工作站隨時掌握病原學檢測情況，及時調整抗感染治療方案，最大限度地減少經驗用藥的盲目性。但是由于工作時間較長，如果經過一天再取到結果，此時的診斷對于用藥已經不具備參考價值，所以長期以來，這些儀器的工作效率依然很低。正因為不能快速診斷病原體，導致目前我國每年有8 萬人直接、間接死于濫用抗生素。衛生部的結果則顯示，目前我國真正需要使用抗生素的病人不到20%，80%以上屬于濫用抗生素。醫院病原學檢測缺陷是導致抗生素濫用的主要原因之一。因此提高病原檢測水平才能杜絕抗生素濫用。

Eran Eden也舉例說明抗生素濫用的危害性。特別是由于細菌感染性疾病是一種涉及眾多病原菌的臨床疾病，多數情況下一種細菌性感染可涉及多個部位感染或多種臨床類型，缺少病原學檢查的支持容易造成誤診與誤治。我國很多醫院細菌感染性疾病的抗感染治療仍以經驗用藥為主，病原學送檢率和陽性率普遍偏低。所以，業內更加需要Immuno Xpert ？系統。

根據統計，目前中國IVD市場已超過45億美元，并正以每三年翻一番的速度迅速擴大，預計將在未來的10到15年內超過美國，成為世界上最大的IVD市場。因此，世界上很多大型跨國公司都在積極尋找適合合作的中國公司，以搶占中國市場。Immuno Xpert ？系統進入中國，那是肯定的。

核心優勢在于生物信息數據分析

最近一段時間，由于細菌或者病毒造成的流行性疾病成為人們關注的焦點。傳染性疾病包括許多種類，比較嚴重的有鼠疫、霍亂、非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、禽流感、狂犬病、登革熱、流行性乙型腦炎、肺結核等，較輕的有流行性感冒、流行性腮腺炎等。無論是普通的感冒發燒，還是腸炎，亦或是令人人色變H7N9病毒，甲型H1N1流感，準確而快速的診斷和用藥對于社會和個人的安全都是必須的。

Eran Eden能夠擁有這樣一項重大的科研發現，其實與目前的科研領域新的思維方式是非常相關的。這種思維其實就是“大數據”思維。當然，Eran Eden用的數據經過算法精簡后已經“非常小”，但是這種從數據之間聯系去確定事物是否存在的方法已經在慢慢改變人們對待這個世界觀測的角度。Immuno Xpert ？系統平臺能夠獲得世界的矚目并成功登陸歐洲市場，也與其搭上了生物大數據的“快車”有關。

當前，大數據正在成為人類科學研究的戰略高地。在經濟建設、社會發展等非科研領域也獲廣泛應用，大數據離老百姓越來越近，互聯網上，大數據應用更是無處不在。可以說，“人類已進入大數據時代”。而在生物學和醫學領域，生物信息數據的迷人魅力和震撼力量，正在成為人類解決醫療、健康、醫藥、環境、能源等相關領域問題的創新的源泉，對這些數據創新性的管理和應用，正在為生命科學及相關產業領域帶來一次新的革命。

最近一段時間，我們看到生物信息數據的應用市場如雨后春筍般出現，例如，谷歌投資DNANexus公司，提供生物大數據管理和分析服務，并于2011年接管NCBI數據;美國23AndMe公司（23代表人類的23對染色體）早在5年前就開始提供個人基因組數據分析服務，目前其受益者總數已超過50萬人;英國衛生部于2013年專門建立了Gel公司，管理和分析英國十萬人基因組計劃產生的基因組數據。而在我國，最近也出現了諸如諾禾致源、貝瑞和康、安諾優達、未來組、百邁客、蘇州眾信、上海派森諾等應用生物信息數據進行創業的公司。

正如MeMed公司的產品不僅涉及生物數據，其實更深層的商業應用端還涉及計算機科學和精密儀器制造，因此，這個行業能夠聚集生物化學、分子生物學、免疫學、臨床檢驗、醫學、嵌入式軟件及硬件、算法、生物醫學工程、精密儀器、測控技術、光電工程、機械電子等一串長長的專業，需要的是非常聰明的尖端人才來組成團隊。

作為新興交叉學科，要將生物信息數據進行產業化開發，其一是要對相關數據進行海量數據的收集、整理與服務，也就是管好這些數據;其二則是從中發現新的規律，也就是用好這些數據。我國對生物信息數據的研究和應用還處于發展的初期階段，特別是對應用生物信息數據進行IVD產業的拓展研發領域。如何以最快的速度趕上世界這一潮流，如何從國家層面對生物信息數據所延伸的領域進行有效的開發和管理，如何在基礎研究和技術市場應用上與世界同步，已成為不可回避且值得深入思考的話題。

[ 對 ?話 ]

《新經濟導刊》：由于濫用抗生素導致的問題有哪些？

Eran Eden：相關數據顯示，在世界范圍內，不分發達國家和發展中國家，由抗生素濫用為主導原因的細菌院內感染狀況日益嚴重。以美國難辨梭菌感染為例，每年難辨梭菌感染的人數超過30萬人，由難辨梭菌引起的死亡人數在1萬5千至3萬人之間。目前難辨梭菌感染造成的醫療費用增加、住院時間延長，在美國每年用于難辨梭菌感染的醫療費用在20～ 40 億美元。為控制難辨梭菌引起的感染、死亡以及昂貴的醫療費用。

我們掌握的數據顯示，在中國由于濫用抗生素導致的問題也十分突出。中國濫用抗生素已經對醫療與經濟的發展形成了制約和挑戰，目前中國每年都會出現一千五百多起不良反應的案例，8-15萬人死亡，經濟損失約800億人民幣。

醫療行業為何需要快速進行病原學診斷？

更加快速和準確地進行病原學診斷和抗菌藥物敏感性的報告，可以為臨床診斷、治療和預防提供科學依據，更好地用藥和治療。

比如對于病毒性疾病（如腮腺炎、病毒性感冒、麻疹）引起的發熱，抗生素都是沒有用的。對于腸道感染，首先應該明確其原因，如果是細菌引起的，則仍應考慮使用抗菌藥物治療;但是如果是其他原因（如藥物性或病毒性）則不需使用抗生素，可選用收斂性藥物、對癥治療藥物、抗病毒藥物，根據病情到醫院進行治療。

在流感流行季節，流感病毒快速抗原檢測能夠幫助臨床醫生區別病毒感染還是細菌感染，對于流感病毒抗原檢測陽性的患者，醫生可以僅應用抗病毒藥物，而不應用廣譜抗菌藥物。