小劑量琥乙紅霉素在抗肺纖維化中的機制研究

王東 魏巍 薛守斌

【摘要】肺間質纖維化的基本病因并不十分明確，現缺乏特效防治手段。研究表明大環內脂類抗生素具有抗炎、免疫調節以及抗肺纖維化作用。小劑量琥乙紅霉素通過相應的作用機制（與免疫炎癥性損傷有關的機制以及與纖維化修復有關的機制），進一步達到抗肺間質纖維化的作用.本文就對小劑量琥乙紅霉素在抗肺間質纖維化的作用研究機制進行綜述。

【關鍵詞】琥乙紅霉素 肺間質纖維化 抗纖維化機制

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2014）10-0010-02

肺間質纖維化的主要病例特點在于早期彌漫性的肺泡炎，以及后期大量的成纖維細胞病理性增殖轉型及細胞外基質進行性異常積聚取代正常的肺組織結構[1]，目前基本病因并不十分明確。統計資料顯示其平均生存率在2-5年，現缺乏特效防治手段。近年研究發現，以紅霉素及其新衍生物如阿奇霉素、克拉霉素等為代表的大環內脂類抗生素具有抗炎、免疫調節以及抗肺纖維化作用。臨床試驗研究顯示小劑量琥乙紅霉素在肺間質纖維化這類疾病的治療效果可以起到一定的臨床治療目的，并且安全有效，不良反應少。尚未明確其抗肺間質纖維化的確切機制。本文結合各項研究對小劑量琥乙紅霉素在抗肺間質纖維化的作用機制做一綜述。

1.肺間質炎癥與免疫炎癥性損傷有關的機制

研究顯示肺間質炎癥的發病基礎是慢性炎癥[2]。各種因素如感染、免疫等均可以引起肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞的損傷，導致肺泡巨噬細胞活化，從而引發中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞浸潤，這些細胞因子和炎癥介質互為影響和相互作用，參與了早期的肺損傷以及后期纖維化過程。

1.1 對巨噬細胞及其細胞因子的影響

肺泡巨噬細胞活化后可以分泌TNF-α、IL-1、IL-8、PDGF等多種細胞因子，后者不僅促使巨噬細胞的進一步分化和成熟，而且加速炎癥介質表達，引起肺泡炎和肺損傷，同時啟動肺纖維化的過程，形成不可逆病理損傷。Desaki Murphy等[3]實驗研究證明小劑量琥乙紅霉素能影響巨噬細胞生長、趨化及表達，并可以抑制巨噬細胞分泌膠原酶。

1.2 對中性粒細胞的影響

中性粒細胞活化后，可以釋放有毒的化學介質如活性氧化物彈性蛋白酶、組織蛋白酶等，這些活性氧化物對肺組織有直接損失作用。研究證實小劑量紅霉素能抑制中性粒細胞對趨化因子的反應，起到減少中性粒細胞肺泡內聚集作用；并能減少過氧化物、彈性蛋白酶等氣道上皮損害因子的產生。

1.3 對淋巴細胞及其心包因子的影響

Kunkel等[4]分析Th1/ Th2失衡可能在肺纖維化的發病過程中起重要作用。研究中發現當Th2型細胞因子反應（在肺泡上皮和基底膜損傷基礎上的以IL-10升高為主的Th2反應）占優勢時就會發生纖維化。小劑量琥乙紅霉素可以顯著抑制以IL-10為主的Th2反應表達，從病理上減輕了炎癥細胞浸潤和肺纖維化程度（5）。

1.4 對轉錄因子的影響 近來研究發現，中性粒細胞、巨噬細胞及由其分泌的IL-1、TNF-α、與NF-κB（為DNA結合蛋白，是真核細胞基因轉錄中的重要的調控因子）之間形成的細胞因子網絡，是肺間質纖維化的發病機制。新近的研究結果表明，紅霉素的抗炎作用機制與其抑制轉錄因子的激活水平有關，在某些炎癥條件下，NF-κB活性增強。Desaki等[5]的研究發現小劑量紅霉素的抗炎機制是通過抑制NF-κB與κB解離后的信號轉導系統從而抑制NF-κB的激活，從而阻斷了NF-κB與IL-1、TNF-α形成的細胞因子網絡，減輕了肺泡炎和后續的肺纖維化過程[6]。

2.與纖維化修復有關的機制

纖維化修復階段即成纖維細胞的異常增殖、細胞外基質膠原的大量沉積并取代正常的肺組織結構的過程。

2.1 對成纖維細胞的影響

肺纖維化過程中，在大量細胞因子的刺激作用下纖維細胞大量增殖和轉型為肌成纖維母細胞，進而分泌大量膠原蛋白，造成細胞外基質異常積聚，直接觸發肺纖維化形成。TGF-β1被認為是致纖維化的關鍵性細胞因子，能刺激纖維細胞增殖和膠原合成，促進膠原蛋白、纖維鏈接蛋白、透明質酸、蛋白聚糖在細胞外基質中沉積，減少細胞外基質的降解。小劑量紅霉素其抗肺纖維化的作用可能與抗炎和調節成纖維細胞TGF-β1信號轉導有關，同時能抑制TGF-β1誘導的肺成纖維細胞增殖和膠原的產生。

2.2 對細胞外基質中膠原代謝的影響

膠原是細胞外基質中主要的成分，正常肺臟Ⅰ型與Ⅲ型膠原的比列為2：1。在肺間質纖維化時，Ⅰ型與Ⅲ型膠原之比發生變化。Ikeda等發現肺纖維化患者肺泡灌洗液中膠原酶的活性是增高的。膠原酶在早期的肺損傷階段主要來自巨噬細胞、中性粒細胞，而后期主要來自肺組織細胞、成纖維細胞。曾有細胞實驗發現，紅霉素作用的靶細胞可能主要是肺泡炎階段的炎性細胞，而對間質細胞影響不大。

2.3 對基質金屬蛋白酶及組織金屬蛋白酶抑制物的影響

近年的研究認為，肺纖維化的發生是細胞外基質合成和降解不平衡的結果。基質金屬蛋白酶是細胞外基質主要的降解酶類，它可以降解過剩和老化的肺基地膜膠原，使肺間質保持正常的功能。組織金屬蛋白酶抑制物是基質金屬蛋白酶生理性的抑制物，可以和活化的基質金屬蛋白酶結合并阻斷其活性，使基質膠原代謝維持平衡。

當免疫炎性反應發生后，基底膜膠原代謝增加，炎性細胞釋放的細胞因子和遞質等可以影響基質金屬蛋白酶的同時也上調了組織金屬蛋白酶。基質金屬蛋白酶活化后，破壞基底膜及肺泡基質，引起更多的炎性細胞及成纖維細胞等的聚集和活化，導致異常的基質重建，促進肺纖維化的修復。在纖維化修復的過程中，組織金屬蛋白酶表達持續性增高，抑制肺組織正常的修復和膠原的降解，使細胞外基質大量膠原沉積，使肺泡基質重建導致肺泡毀損，從而形成惡性循環，促使肺纖維化不斷進展。

抑制早期損傷階段基質金屬蛋白酶的過度表達，在纖維化期抑制組織金屬蛋白酶的過度產生，將是阻止纖維化基質重建的重要途徑之一，有望為肺間質纖維化治療提供新的思路。Hishikari、Ogawa等研究發現紅霉素具有許多生物學功能，包括對基質金屬蛋白酶得調節。

總之，各種環境、職業、物理、化學因素如石棉、礦物粉塵、藥物、放射損傷、有害氣體吸入、空氣污染等均能導致肺纖維化的形成，且肺纖維化的發病率呈逐年上升趨勢，其病死率較高，現缺乏有效的藥物治療。目前經過各項試驗研究以及臨床實踐工作都以證實小劑量琥乙紅霉素具有抗纖維化作用，但其抗肺纖維化的機制尚不能完全明確，值得進一步深入探討研究。

參考文獻：

[1] Higashiyama H， Yoshimoto D，Okamoto Y， et al. Receptor-activeted Smad localisatim in bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J]. J Clin Pathol ，2007，60（3）：283-289.

[2] Selman M， Thannickal V J， Pardo A， et al. Idiopathic pulmonary fibrosis：pathogenesis and therapeutic approaches [J]. Drugs，2004，64（4）：405-430.

[3] 懷麗梅，王玖紅，趙鑫亮援 老年慢性阻塞性肺疾病合并肺間質纖維化患者通氣功能變化[J].中國老年學雜志，2012，32（4）：1527-1528.

[4] 楊貴鵬，楊曉紅.IL-4、IFN-γ在特發性肺纖維化患者血清中的檢測及意義[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12（1）：24-25.

[5] 朱玉龍，張建.特發性肺間質纖維化76例臨床分析[J].臨床肺科雜志，2009，14（10）：1370-1371.

[6] Wuyts W A，Willems S， Vos R， et al. Azithromycin reduces pulmonary fibrosis in a bleomycin mouse model[J]. Exp Lung Res，2010，36（10）：602-614.