康辰醫(yī)藥：押寶“蘇靈”

何佳艷

當(dāng)年，如果創(chuàng)新失敗，團(tuán)隊(duì)所有成員的家財(cái)將收為銀行所有。如今，康辰藥業(yè)已是中國(guó)制藥企業(yè)中罕有的擁有四個(gè)一類新藥的企業(yè)，康辰創(chuàng)始人王錫娟十分感概——

1998年初，王錫娟和她的團(tuán)隊(duì)在中國(guó)華南地區(qū)的尖吻蝮蛇蛇毒中，發(fā)現(xiàn)了一種新的止血活性成分，由此開啟了國(guó)家一類新藥“蘇靈”的漫長(zhǎng)創(chuàng)制歷程。

一類新藥，亦即國(guó)內(nèi)外均沒有上市的藥品。作為康辰醫(yī)藥董事長(zhǎng)的王錫娟，看到了中國(guó)豐富的尖吻蝮蛇資源開發(fā)的價(jià)值和中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)在蛇毒止血藥市場(chǎng)的空白，她一心想挖掘這個(gè)價(jià)值、填補(bǔ)這個(gè)空白。

新藥創(chuàng)制的過程漫長(zhǎng)、艱辛，期間，既要承受國(guó)際尖端技術(shù)探索的壓力，更要承受常人無法想象的經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)康辰的新藥創(chuàng)制進(jìn)行到一半的時(shí)候，王錫娟和她的核心團(tuán)隊(duì)成員需要向銀行簽署無限連帶責(zé)任貸款書來維持新藥研發(fā)。這就意味著如果創(chuàng)新失敗，康辰的新藥創(chuàng)制者們將面臨他們的全部財(cái)產(chǎn)（包括住房）歸為銀行所有?！耙回毴缦础睂?duì)他們來說將不是天方夜譚。

所幸的是天道酬勤——康辰的新藥創(chuàng)制成功了。

新藥開發(fā)深似海

“別的企業(yè)一般都是從仿制藥開始做。這樣周期短，風(fēng)險(xiǎn)小，資金壓力小。我們當(dāng)時(shí)雖然具有對(duì)新藥創(chuàng)制的執(zhí)著，但還是缺乏對(duì)一類新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大、投入高的客觀預(yù)估。一個(gè)創(chuàng)新藥通常需要10億美元左右的投入和10年以上的周期，而且從一個(gè)新藥活性成分的發(fā)現(xiàn)到最終成為上市的新藥幾率僅為萬分之一?！蓖蹂a娟坦言，當(dāng)年選擇做創(chuàng)新藥的方向無疑是正確的，但對(duì)過程的艱辛、困難在估計(jì)上嚴(yán)重不足，夾雜了不少理想主義的色彩。

在康辰的幾個(gè)創(chuàng)始人中，王錫娟是唯一的醫(yī)療行業(yè)出身，其他幾個(gè)創(chuàng)始人則完全沒有醫(yī)藥行業(yè)背景。憑著一腔激情，康辰創(chuàng)辦之初一口氣啟動(dòng)了五個(gè)項(xiàng)目，其中包括兩個(gè)國(guó)家一類新藥，一個(gè)是用于外科止血的 “蘇靈”，另一個(gè)是抗癌藥物“迪奧”，另外三個(gè)則是收購(gòu)過來的中藥經(jīng)驗(yàn)方的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。王錫娟說：“這在當(dāng)年，即使成熟的規(guī)模型醫(yī)藥企業(yè)也會(huì)望而卻步?！?/p>

研發(fā)之初，康辰1.1億元注冊(cè)資本和藥品批發(fā)業(yè)務(wù)帶來的利潤(rùn)，以及自有辦公大樓——昊海大廈每年1000多萬元的租金收益，是保障公司運(yùn)行和研發(fā)的主要資金來源。

2001年，“蘇靈”完成了全部臨床前研究，首先利用中國(guó)的尖吻蝮蛇蛇毒實(shí)現(xiàn)了原料藥的國(guó)產(chǎn)化，進(jìn)而采取具有國(guó)際水準(zhǔn)的先進(jìn)分離純化技術(shù)，獲得了理想的制劑，成為全球第一個(gè)單組份、全球第一個(gè)完成全部氨基酸全序測(cè)定、全球第一個(gè)完成三維空間結(jié)構(gòu)測(cè)定的蛇毒血凝酶制劑，也是迄今為止，全球唯一一個(gè)完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床研究的血凝酶產(chǎn)品。

“蘇靈”作為蛇毒血凝酶藥物，在臨床上具有十分重要的作用。然而，長(zhǎng)期以來，我國(guó)的蛇毒血凝酶止血藥市場(chǎng)主要由進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)。雖然在2002年以后國(guó)內(nèi)也有血凝酶產(chǎn)品相繼上市，但均為進(jìn)口產(chǎn)品的仿制品，是多組分制劑。這些仿制藥在蛇毒原料的獲取上不僅缺乏知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，而且在供應(yīng)上飽受國(guó)外蛇毒原料市場(chǎng)的控制和困擾。雖然我國(guó)是一個(gè)蛇種豐富的國(guó)家，但蛇毒資源的利用和開發(fā)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距很大，國(guó)內(nèi)當(dāng)時(shí)沒有從蛇毒中開發(fā)出單一組分、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。王錫娟介紹，與進(jìn)口藥的多組分不同，“蘇靈”的單一組分純度達(dá)到99%。單組分的優(yōu)勢(shì)在于，一方面消除了生物制劑中雜質(zhì)引起的潛在安全隱患，另一方面也能降低患者的費(fèi)用。“蘇靈”不僅可以替代進(jìn)口產(chǎn)品，而且還可供應(yīng)國(guó)際市場(chǎng)，不僅適用于大醫(yī)院，而且非常適用于基層醫(yī)院，特別是適用戰(zhàn)時(shí)或賑災(zāi)中的人員外傷出血和手術(shù)出血。在血源緊張的中國(guó)，“蘇靈”具有較高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。

康辰研發(fā)的另一個(gè)國(guó)家一類抗腫瘤新藥“迪奧”，是我國(guó)首個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的胸苷酸合成酶活性中心的三維結(jié)構(gòu)特征，采用計(jì)算機(jī)模擬藥物分子技術(shù)合成的胸苷酸合成酶抑制劑。據(jù)王錫娟介紹，迪奧主要適應(yīng)癥為頭頸部鱗癌，是通過干擾DNA合成、阻止細(xì)胞分裂增殖而發(fā)揮抗腫瘤作用。與其他胸苷酸合成酶抑制劑比較，迪奧毒副作用輕且恢復(fù)快，病人耐受性好?！暗蠆W”歷經(jīng)15年的研發(fā)歷程，目前已經(jīng)完成全部藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。

2002年，“蘇靈”、“迪奧”相繼獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究階段。此時(shí)的王錫娟和她的團(tuán)隊(duì)還未來得及分享初步成功的欣喜，就開始嘗到了新藥創(chuàng)制在資金上的壓力。

舍得之間顯雄心

直到“蘇靈”、“迪奧”進(jìn)入臨床階段，王錫娟才深刻體會(huì)到，新藥研發(fā)是一項(xiàng)極為技術(shù)密集型和資金密集型的創(chuàng)新活動(dòng)?！盁o數(shù)次我們不僅面臨技術(shù)的難關(guān)，而且面臨巨大的資金缺口?！蓖蹂a娟說。

一類新藥的研發(fā)是一項(xiàng)涉及到藥化、藥學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)等多學(xué)科的復(fù)雜系統(tǒng)工程，在完成臨床前研究后，需要進(jìn)行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的臨床研究。所有這些研究，需要研發(fā)單位投入大量的財(cái)力、人力和研究時(shí)間。

康辰原本還算充裕的現(xiàn)金流，在“蘇靈”、“迪奧”相繼進(jìn)入臨床研究階段后變得越來越緊張：人員經(jīng)費(fèi)、試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)、檢測(cè)經(jīng)費(fèi)、蛇毒原料的購(gòu)買、實(shí)驗(yàn)用藥的制備等等，這些臨床研究正常的支出，對(duì)當(dāng)時(shí)的康辰而言，仿佛是一張張“吃錢”的大口。要保證臨床研究的如期進(jìn)行，就要及時(shí)的將資金填入這一張張的大口之中。否則，康辰新藥創(chuàng)制就會(huì)前功盡棄。

王錫娟講，在那些年，自己基本上一半的精力抓研發(fā)，一半的精力在四處找錢。當(dāng)時(shí)的康辰甚至出現(xiàn)過明天就要發(fā)工資了，今天賬上還沒著落的境況。有的月份，公司員工的工資發(fā)放滯后將近一個(gè)月，令王錫娟感動(dòng)的是，員工沒有怨言。拆東墻補(bǔ)西墻，借新債還舊債，這在當(dāng)時(shí)的康辰可謂家常便飯。日前，在康辰醫(yī)藥位于上地三街的嘉華大廈7層辦公室，王錫娟向記者講起資金極度短缺，不得不背水一戰(zhàn)的那段日子，依然百感交集。

盡管搬進(jìn)嘉華辦公已將近10年，王錫娟仍然將這里稱作“新辦公室”。康辰醫(yī)藥的老辦公室，是位于上地五街的昊海大廈，占地面積8800平方米，原本是康辰的資產(chǎn)，在2005年“蘇靈”Ⅲ期臨床研究、“迪奧”Ⅱ期臨床研究的時(shí)候，公司為了研發(fā)的資金鏈不致斷裂，忍痛給賣掉了。

王錫娟透露，當(dāng)時(shí)有人出高價(jià)購(gòu)買“蘇靈”、“迪奧”，但兩個(gè)國(guó)家一類新藥好比王錫娟和幾個(gè)股東的“孩子”。兩個(gè)“孩子”承載著康辰新藥創(chuàng)制的未來和希望，承載著康辰新藥創(chuàng)制的信念和勇氣。王錫娟和股東們幾經(jīng)掂量還是沒舍得賣“孩子”，最終選擇了賣掉昊海大廈?！爱?dāng)時(shí)一平方米才賣5千元，現(xiàn)在都漲到4萬元了。”

再后來，賣掉昊海大廈的資金也將用完之際，為了繼續(xù)確保新藥創(chuàng)制的成功，就有了開頭所講的康辰核心團(tuán)隊(duì)向銀行簽署無限連帶責(zé)任貸款書的悲情橋段?！拔?guī)ь^簽署了無限連帶責(zé)任貸款書后，其他幾位股東相信我，艱難地征得家人的同意后，也都毅然決然地跟著我向銀行簽署了無限連帶責(zé)任的軍令狀?！?王錫娟說。

正是在康辰創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)超乎尋常的信心和堅(jiān)持之下，“蘇靈”成為迄今為止，全球唯一一個(gè)完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床研究的血凝酶產(chǎn)品。蘇靈的Ⅳ期臨床研究囊括外科、麻醉、婦產(chǎn)等14大科室、40多種手術(shù)、近3000例患者。王錫娟介紹，目前，“蘇靈”已有上千萬患者使用，其品質(zhì)、療效、安全性得到了醫(yī)生和患者的好評(píng)?！疤K靈”先后榮獲了國(guó)家863計(jì)劃、國(guó)家火炬計(jì)劃、國(guó)家“十一五”重大新藥創(chuàng)制等十余項(xiàng)頂級(jí)榮譽(yù)。

介紹中，王錫娟還特別提到，“蘇靈”、“迪奧”臨床研究階段，北京市政府部門和科技部也給予了及時(shí)的政府項(xiàng)目資金支持。用王錫娟的話說，是“趕上了國(guó)家和北京市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的機(jī)遇期”。“蘇靈”、“迪奧”均受到國(guó)家科技部、北京市科委等政府部門的支持。兩個(gè)新藥的產(chǎn)業(yè)化也受到北京市發(fā)改委、經(jīng)信委等政府部門的專項(xiàng)支持。吃水不忘挖井人，王錫娟談話中對(duì)政府部門所給予的支持由衷地表露了感恩的情懷。

步入高速成長(zhǎng)期

目前，康辰已經(jīng)進(jìn)入高速成長(zhǎng)期，成為中國(guó)制藥企業(yè)中罕有的擁有四個(gè)一類新藥（包括2個(gè)在研產(chǎn)品）的企業(yè)。其中，蘇靈于2009年8月成功上市銷售；迪奧進(jìn)入申報(bào)生產(chǎn)批件階段；2個(gè)抗腫瘤藥物將進(jìn)入臨床研究。目前，康辰擁有48項(xiàng)國(guó)際和國(guó)內(nèi)發(fā)明專利、3個(gè)藥物研究所，2個(gè)通過GMP認(rèn)證的生產(chǎn)企業(yè)，1個(gè)生物制品為主的專業(yè)化營(yíng)銷公司。

據(jù)王錫娟介紹，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)一般采用代理制或底價(jià)模式進(jìn)行藥品的銷售，這兩種模式適合進(jìn)口藥和仿制藥，并不適合自主研發(fā)的一類新藥。為了讓“蘇靈”快速進(jìn)入市場(chǎng)，康辰獨(dú)創(chuàng)了聯(lián)盟營(yíng)銷模式，在每個(gè)省結(jié)盟一家核心聯(lián)盟商，由核心聯(lián)盟商去開拓銷售渠道，康辰提供技術(shù)支持，所有加盟“蘇靈”銷售渠道的人員，都必須到康辰總部的“蘇靈軍?！苯邮軆芍芘嘤?xùn)。王錫娟介紹，“蘇靈”2009年上市第一年的四個(gè)月時(shí)間，銷售量達(dá)到30萬支，第二年突破130萬支，近幾年銷量保持30%到50%的增幅。

雖然采訪中王錫娟笑言：“真沒想到做一類藥這么難，若再讓我重新選擇一回的話沒準(zhǔn)我會(huì)猶豫?！钡脖硎荆艾F(xiàn)在看到有好的項(xiàng)目，還是忍不住要做。”康辰藥物研究所每年新藥研發(fā)投入占公司銷售收入10%以上，公司目前的項(xiàng)目中，獲得臨床批件的有2項(xiàng)，待批臨床批件的有2項(xiàng)，臨床前研究的有7項(xiàng)。

對(duì)于康辰來說，一個(gè)新的時(shí)代正拉開帷幕。