淺談對2010版GMP規(guī)定中變更控制的理解

摘要：本文基于變更控制的概念，分析企業(yè)進行變更控制的原因，明確變更控制的流程，分期變更控制過程中可能存在的問題，結(jié)合歐美、澳大利亞等西方國家的先進理論作進一步分析，旨在推進本國2010版GMP變更控制理論的研究逐步邁入國際化。

關(guān)鍵詞：變更控制 流程 問題

1 變更控制的定義

變更控制是由適當學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更能建議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定采取的行動并對其進行記錄。

2 企業(yè)進行變更控制的原因

2.1 法規(guī)規(guī)定。2010版GMP第二百四十條中規(guī)定企業(yè)應(yīng)當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應(yīng)當在得到批準后方可實施。第二百四十一條 應(yīng)當建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當指定專人負責變更控制。

2.2 企業(yè)自身提高的一種手段。變更是不可避免的，每個企業(yè)都會有變更。變更控制每次審計都會檢查，檢查變更清單，隨機抽查一個變更進行檢查，最害怕企業(yè)變更沒有記錄，無法溯源。變更控制目的是提供更加安全的、有效的和符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，對于維持藥品的高質(zhì)量水平是非常重要的。

3 企業(yè)如何進行變更控制

3.1 先要明確變更控制的范圍和分類。變更控制的范圍：總的說任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更都必須得到有效控制，如原輔料的變更、標簽和包裝材料的變更、處方的變更、生產(chǎn)工藝的變更、質(zhì)量標準的變更等等。

變更的分類：有主要/次要/一般變更；注冊無關(guān)/有關(guān)變更；永久變更/臨時變更

法規(guī)上沒有規(guī)定必須用哪種方式分類，企業(yè)可以根據(jù)自己的情況采取與自己相對應(yīng)的分類方式。

3.2 變更控制流程：總的流程：變更申請→變更評估→變更方案的批準→變更的執(zhí)行→變更效果評估→變更關(guān)閉（如果涉及注冊，變更的申請及報告需要得到所在市場監(jiān)管部門的審批與備案）。

變更控制具體流程：①變更申請。變更發(fā)起人起草變更申請，包括變更理由、變更描述、受影響的文件和產(chǎn)品等，填寫后首先提交變更系統(tǒng)管理員進行編號、登記、審核，合格后交相關(guān)部門和人員傳閱和評估。②變更評估。小變更，由變更提出部門和質(zhì)保部評估審核，并制定實施計劃。主要變更，由質(zhì)保部牽頭組織相關(guān)部門負責人進行評估審核，評估變更可能帶來的影響并確定應(yīng)采取的行動包括是否需要進行開發(fā)性的研究工作，以確保變更在技術(shù)上的合理性，并制定實施計劃。開發(fā)性的工作可能包括但不限于：a小規(guī)模或試驗批生產(chǎn)；b驗證或確認；c穩(wěn)定性研究等。可以使用質(zhì)量風險管理系統(tǒng)來評估變更，評估的形式和程度應(yīng)與風險水平相適應(yīng)。對變更項目的必要性和可能導(dǎo)致的風險、效果進行評估，對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項目進行否決，并由質(zhì)保部把否決意見反饋到申請部門；對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求。應(yīng)評估變更是否對注冊產(chǎn)生影響，涉及注冊的應(yīng)按法規(guī)要求，由相關(guān)部門進行備案或注冊。評估的結(jié)果應(yīng)由相關(guān)部門、質(zhì)量負責人批準。③變更方案批準。變更由提出部門、質(zhì)量負責人、總經(jīng)理批準實施；不批準的變更申請由變更系統(tǒng)管理員歸檔，同時將不批準的意見反饋給申請部門。批準變更至少要提供：a開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持數(shù)據(jù)；b需要的其他文件和信息；c變更批準后應(yīng)采取的行動（修改文件、培訓(xùn)等）；d行動計劃和責任分工。變更如果影響到其他生產(chǎn)廠、代理商、客戶等，還應(yīng)及時通知并獲得其認可。④變更執(zhí)行。只有得到書面批準后，方可執(zhí)行變更。⑤變更效果的評估。與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的重大變更執(zhí)行后，質(zhì)量部應(yīng)進行效果評估，以確認變更是否已達到預(yù)期的目的，而未產(chǎn)生不良的后果。變更評估可以作為變更執(zhí)行過程的一部分。但是，對于影響和范圍較大的變更，評估要在得到了適當數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進行。⑥變更關(guān)閉。當變更執(zhí)行完畢，相關(guān)文件已被修改，重要的行動已經(jīng)完成，后續(xù)的評估已進行并得出變更的有效性結(jié)論后，變更方可關(guān)閉。

4 審計中關(guān)于變更控制經(jīng)常遇到的問題

變更記錄不完全；變更方案與變更實施不一致；變更一直沒有關(guān)閉；變更后風險評估不足；變更后執(zhí)行與變更方案不一致；部分變更需要備案的沒有備案；工廠一年都沒有變更產(chǎn)生；重大變更后沒有確認或驗證；變更沒有專人管理；變更沒有經(jīng)過風險評估；變更措施描述過于簡單等。這些都會在審計中給企業(yè)降分，細節(jié)決定成敗，完善變更控制文件及記錄有著非常重大的作用。

歐盟EMEA、美國FDA、澳大利亞TGA等國外當局雖然對變更控制理解及規(guī)定有不同的描述，但都有其共性：①都通過不同的等級、不同程度的限定條件，將各類變更事項加以分類。②對微小的對質(zhì)量無影響的變更，申請人按照發(fā)布的變更管理原則進行自我評估。③對大變更按規(guī)定提供相應(yīng)的研究資料并證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響。在這點上，2010版GMP對變更控制的規(guī)定是更好的和國際接軌。

參考文獻：

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