阿司匹林不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

摘要：阿司匹林（Aspirin，ASP）又稱乙酰水楊酸（ASA），是常用的歷史悠久的非甾體類抗炎藥，也是非選擇性環(huán)氧化酶（cox）抑制藥，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于抗炎、抗風(fēng)濕。近年又發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率以及其他一些作用。故其臨床應(yīng)用范圍大大擴(kuò)展，其不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道。本文結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

關(guān)鍵詞：阿司匹林；不良反應(yīng)； 阿司匹林哮喘；Reye綜合征； 水楊酸反應(yīng)

The research progress of aspirin adverse reactions

Li WenxianWang Yunda

【Abstract】Acetylsalicylic acid （Aspirin， ASP）， also known as acetylsalicylic acid （ASA）， is a common has a long history of nonsteroidal anti-inflammatory drugs， also is a selective ring oxidase （cox） inhibitor， has strong antipyretic analgesic action， is widely used in anti-inflammatory， anti-rheumatism. In recent years， and found that aspirin can reduce the incidence of digestive system malignant tumor and mortality， and other functions. So greatly expanded its clinical application range and its adverse reactions are reported. Based on the literature review is as follows.

【Key words】Aspirin； Adverse reactions； Aspirin asthma； Reye's syndrome； Salicylic acid reaction

【中圖分類號】R971.1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1002-3763（2014）03-0020-02

阿司匹林（Aspirin，ASP）又稱乙酰水楊酸（ASA），是常用的歷史悠久的非甾體類抗炎藥，也是非選擇性環(huán)氧化酶（cox）抑制藥，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于抗炎、抗風(fēng)濕。小劑量阿司匹林主要抑制血小板cox-1，減少血栓素Az （TXAz）的生成，用于預(yù)防心腦血管病的發(fā)病和短暫性缺血發(fā)作，如腦梗死、冠心病、心肌梗死、偏頭痛，人工心臟瓣膜或其他手術(shù)后的血栓形成及血栓閉塞性脈管炎等。近年又發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率以及其他一些作用。故其臨床應(yīng)用范圍大大擴(kuò)展，其不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道。本文結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

1常見不良反應(yīng)

1.1胃腸道反應(yīng)及黏膜損傷：阿司匹林最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)：表現(xiàn)為胃腸功能紊亂，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，大劑量長期服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血、甚至危及生命。因?yàn)榘⑺酒チ衷谖竷?nèi)分解成乙酰水楊酸，對胃有較強(qiáng)的刺激作用[1]。發(fā)病機(jī)制為阿司匹林抑制環(huán)氧化酶1（COX-1），減少粘膜前列腺素（PG）的生成，刺激胃腸道粘膜，穿透胃粘膜上皮細(xì)胞膜，主要影響了黏膜的防御因子，影響?zhàn)つぜ?xì)胞分泌粘蛋白和表面磷脂削弱了胃黏膜屏障，同時(shí)抑制胃、十二指腸上皮碳酸鹽的分泌，減弱了上皮修復(fù)和更新[2]。因抑制血小板環(huán)氧化酶的合成，減少血栓素A2的合成，而降低血小板的聚集能力，誘發(fā)出血。異常增多的白三烯及自由基對粘膜有毒性作用，減少肝臟凝血酶原的合成[3]。

張錫迎等[4]用內(nèi)鏡觀察長期使用低劑量阿司匹林對老年人胃腸粘膜的影響，隨機(jī)選擇接受胃鏡檢查的老年人82例，治療組44例因預(yù)防缺血性心腦血管疾病服用阿司匹林50-100mg/d，服藥時(shí)間為0.5-6年。對照組23例常規(guī)胃鏡體檢，內(nèi)鏡觀察兩組粘膜損傷情況并作比較分析。結(jié)果治療組均有不同程度的粘膜紅斑及粘膜下出血點(diǎn)，部分表淺糜爛，嚴(yán)重者可發(fā)生潰瘍，與對照組比鉸差異有顯著性p<0.05。表明長期低劑量阿司匹林對胃、十二指腸粘膜有一定的損傷作用。

國外文獻(xiàn)報(bào)道[5]對90例服用小劑量阿司匹林100～325mg/d超過3個(gè)月的無癥狀患者、上消化道疾病的發(fā)病率以及阿司匹林對于胃腸道粘膜的作用進(jìn)行評價(jià)。對患者行食管、胃、十二指腸鏡ECG檢查。ECG檢查發(fā)現(xiàn)47.83%的患者發(fā)生了潰瘍或糜爛：其中糜爛性胃十二指腸潰瘍12例，胃潰瘍14例，十二指腸潰瘍2例，胃十二指腸潰瘍3例。檢測幽門螺桿菌感染的脲酶試驗(yàn)26例患者為陽性。

1.2阿司匹林哮喘：阿司匹林抑制了花生四烯酸代謝過程中的環(huán)加氧酶途徑，PG合成受阻，造成脂氧酶代謝產(chǎn)物白三烯增多，導(dǎo)致支氣管痙攣，引發(fā)“阿司匹林哮喘”[6]。臨床表現(xiàn)有結(jié)膜充血、發(fā)紺、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安，某些患者在服藥后先出現(xiàn)鼻部卡他癥狀，如流涕、打噴嚏、鼻癢、鼻塞，繼之出現(xiàn)哮喘[2]。此類患者發(fā)病來勢兇猛，如不及時(shí)搶救，將有生命危險(xiǎn)。少數(shù)人還出現(xiàn)蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫及黏膜充血等，其持續(xù)的時(shí)間長短不一，此類病人大多合并有過敏性鼻炎，鼻息肉，所以這類病人，不要口服阿司匹林，以防止發(fā)生阿司匹林哮喘[1]。

1.3過敏反應(yīng)：丁曉喬報(bào)道口服復(fù)方阿司匹林致過敏反應(yīng)1例。患者男性，20歲，因發(fā)熱、頭痛，口服復(fù)方阿司匹林，于飯后服下，半小時(shí)后自感流淚、畏光、大汗，全身皮膚出現(xiàn)大片紅色斑丘疹、劇癢。雙眼充血水腫，口腔粘膜有數(shù)個(gè)直徑約為1cm水泡。診斷為阿司匹林過敏。對癥治療，1h后癥狀緩解[6]。

姜文報(bào)道復(fù)方阿司匹林致過敏性休克1例。患者男性42歲。因鼻息肉術(shù)后第2d感冒、發(fā)熱，給予復(fù)方阿司匹林1g poc，用藥后10min，患者突然胸悶氣促，呼吸困難，面色蒼白，口唇發(fā)紺，出冷汗，四肢冷涼，脈搏無力，血壓42/18mmhg。診斷為過敏性休克。經(jīng)搶救后，癥狀緩解[6]。

1.4瑞氏綜合征：趙叢梅報(bào)道2例小兒應(yīng)用復(fù)方阿司匹林誘發(fā)瑞氏綜合征。服用復(fù)方阿司匹林0.42g，tid，連服3d，體溫降至正常。服藥4天病情再次加重，出現(xiàn)高熱、頭痛劇烈、頻繁噴射性嘔吐，收入院。診斷為水痘瑞氏綜合征。經(jīng)抗病毒、降顱壓及對癥治療，恢復(fù)正常[6]。

1.5水楊酸反應(yīng)：長期大量應(yīng)用本品可產(chǎn)生頭痛、眩暈、耳鳴、視聽力減退、嗜睡、出汗等反應(yīng)，這是慢性水楊酸鹽中毒的表現(xiàn)，稱為水楊酸反應(yīng)，多見于風(fēng)濕病的治療，嚴(yán)重者有精神紊亂，酸堿失衡和出血，過量服用阿司匹林能引起可逆性耳聾，此時(shí)應(yīng)立即停藥，并積極治療[1]。

2特殊不良反應(yīng)

2.1大疙性表皮松解型藥疹：羅景慧報(bào)道[7]1例，患者男性，11歲，因發(fā)熱、頭痛、咽痛服阿司匹林1片，半小時(shí)后全身皮膚瘙癢，出現(xiàn)彌漫性針尖大小紅色丘疹，由面頸部漸波及全身，大者如雞蛋，雙眼紅腫。5天后入院時(shí)全身遍布暗紅色斑，直徑3cm～8 cm，邊緣清楚，紅斑表皮松解，尼氏征（+），部分表皮已潰爛、剝脫、糜爛；雙眼、口唇、龜頭紅腫糜爛。診斷為大疙性表皮松解型藥疹，既往發(fā)生過2次，均在感冒服用阿司匹林后。

2.2血液系統(tǒng)：李衛(wèi)國報(bào)道服用拜阿司匹林后出現(xiàn)急性再生障礙性貧血1例。患者男性，67歲，因高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化入院治療。并給予口服拜阿司匹林100mg/d，用藥前查血常規(guī)均正常。用藥12 d，查血常規(guī)白細(xì)胞0.9×109/L，中性粒細(xì)胞0.1×109/L，血紅蛋白96g/L，血小板59×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.008，診斷為再生障礙性貧血，反應(yīng)性漿細(xì)胞增生癥。立即停用拜阿司匹林，對癥治療，隨后病情好轉(zhuǎn)，血常規(guī)恢復(fù)正常[6]。

2.3中毒性低血糖：張素玲等[8]報(bào)道1例，患者男性，20歲，飯后自服阿司匹林20片（6g），1小時(shí)后感心悸、饑餓感、出汗、胸悶就診。既往史：健康。血、尿常規(guī)正常，血糖定量2.4 mmol/L，心電圖示Ⅱ、Ⅲ、avF，V1-V5ST段下移，T波倒置。服用阿司匹林后出現(xiàn)的低血糖反應(yīng)與其引起的胰島素分泌亢進(jìn)有關(guān)；造成心肌損害的機(jī)制為大量阿司匹林（>4g/d）抑制前列腺素Iα而使冠狀動(dòng)脈痙攣以及低血糖所致。

2.4聽力損害：有報(bào)道[7]3例患者，因風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎服用阿司匹林，出現(xiàn)雙耳耳鳴、呈高調(diào)音，安靜環(huán)境中耳鳴加重，甚至有耳聾與耳蝸毒性，雙耳中度感音性聾，停服阿司匹林、同服碳酸氫鈉，可消除耳鳴，并使聽力恢復(fù)正常。

2.5肝臟毒性：幾乎所有的非甾體抗炎藥均可致肝損害，阿司匹林亦不例外。主要表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見堿性磷酸酯酶顯著升高，提示長期應(yīng)用阿司匹林治療時(shí)，應(yīng)定期檢查肝功能。轉(zhuǎn)氨酶升高的原因是阿司匹林直接損傷肝細(xì)胞，肝臟損害程度與用藥劑量及時(shí)間成正比[2]。

2.6腎損害：阿司匹林可抑制炎性介質(zhì)前列腺素的合成，PG的合成減少，導(dǎo)致局部腎血流下降，腎血管收縮、增厚及玻璃樣變，腎血流減少和腎小球?yàn)V過濾降低，可引起缺血性腎損害。小劑量長期服用也可致腎損害，發(fā)生率為2.67%，其影響因素主要為年齡、劑量和療程。老年早晨服藥者發(fā)生機(jī)率較高，這與老年人腎清除率低、機(jī)體的晝夜節(jié)律變化以及長期服用藥物在體內(nèi)的積蓄有關(guān)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)提高該藥對腎毒性的認(rèn)識，對長期服用阿司匹林的患者，尤其是老年人應(yīng)定期檢查尿常規(guī)、腎功能，以減少藥源性腎損害的發(fā)生[10]。

張秋霞[11]報(bào)道長期小劑量服用阿司匹林亦可導(dǎo)致腎損害，老年人尤為明顯，此藥大劑量服用可引起急性腎小管壞死、腎乳頭壞死、腎炎、血尿、蛋白尿、管型尿等。

2.7心臟毒性：蔣文報(bào)道阿司匹林賴氨酸鹽誘發(fā)急性左心衰竭1例，患者，男性48歲。因雙肺間質(zhì)性肺炎入院，給予0.9%氯化鈉注射液加阿司匹林賴氨酸鹽（賴氨匹林）0.9g靜滴，出現(xiàn)急性左心衰竭。對癥治療后，病情明顯恢復(fù)，2周后康復(fù)出院[6]。有報(bào)道[7]口服阿斯匹林后出現(xiàn)心絞痛。

2.8誘發(fā)癲癇：劉立君等報(bào)道阿司匹林賴氨酸鹽誘發(fā)癲癇1例。患者男性，13歲。因急性化膿性扁桃體炎住院治療。因高熱給予注射用阿司匹林賴氨酸鹽0.75g，肌內(nèi)注射，約5min左右患者即感胸悶、憋氣、呼吸困難，突然尖叫一聲后意識不清，口唇發(fā)紺，口吐白沫，全身痙攣性抽搐，伴大汗，BP 80/60mmHg，心率120次/min。診斷為癲癇。對癥治療后癥狀緩解[6]。

2.9習(xí)慣性和成癮性：患者女性，72歲，40年前因產(chǎn)后反復(fù)發(fā)作劇烈頭痛，開始服用阿司匹林治療，起初僅在頭痛發(fā)作時(shí)服用，每次0.3g，繼后頭痛發(fā)作頻繁，用量逐漸增加，每日早晚各1次，每次0.6 g，并長期服用，一旦停藥，頭痛即發(fā)作，40年來從未間斷過服藥。入院后給予抗炎、平喘及對癥治療，同時(shí)單盲法給予鎮(zhèn)痛藥布洛芬0.2 g（告知病人是腸溶阿司匹林），tid，輔以谷維素、維生素B，同時(shí)加強(qiáng)心理治療，第2天患者即出現(xiàn)頭痛、食欲不振、失眠、心情煩躁、焦慮、全身不適等戒斷癥狀，氣喘加劇，同時(shí)大聲喊叫，覓藥渴求，立即給予阿司匹林0.6 g，20min后上述癥狀逐漸緩解。診斷為藥物性心理和生理依賴性，由于阿司匹林系非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性藥物，無明顯交叉替代性，故不易成功脫癮[7]。

2.10眩暈：國外報(bào)道服用阿司匹林引起眩暈1例。患者男性61歲。因關(guān)節(jié)痛，每天服用阿司匹林5～6g，連服3d。這期間未服用其他藥物。隨后，自覺走路時(shí)感覺不穩(wěn)和搖晃，視力模糊，還有耳鳴和聽覺減退現(xiàn)象。以前無眩暈和聽力問題，無家族史。經(jīng)檢查確診為阿司匹林所致眩暈[6]。

2.11鼻炎：孫秀梅報(bào)道了21例口服阿司匹林引起鼻炎。男性5例，女性6例。年齡51～64歲，平均57.5歲。病程2個(gè)月～2.5年。癥狀為噴嚏、水樣涕、鼻塞、嗅覺減退等。阿司匹林鼻炎是阿司匹林耐受不良的首發(fā)癥狀。其發(fā)病機(jī)制可能是阿司匹林能抑制環(huán)加氧酶，使花生四烯酸在5-脂氧加酶的催化下生成白三烯C、D等慢反應(yīng)物質(zhì)[6]。

2.12涎腺腫大：1例患者。服用阿司匹林后第2日自覺涎腺區(qū)輕度脹痛不適，檢查見腺體導(dǎo)管開口并無紅腫，分泌物清亮，腫大的腺體松軟、無壓痛，白細(xì)胞未見升高，但嗜酸性粒細(xì)胞不同程度增加，診斷雙側(cè)腮腺腫大合并雙側(cè)頜下腺腫大，以地塞米松、葡萄糖酸鈣處理，3天內(nèi)恢復(fù)正常[7]。

綜上所述，阿司匹林是臨床上常用的非甾體類抗炎藥，療效肯定，歷史悠久，運(yùn)用廣泛，并有不少新用途發(fā)現(xiàn)，但根據(jù)以上敘述，阿司匹林對胃、腎、肝、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、孕婦、新生兒等各系統(tǒng)，各年齡段均有不同程度的損害，應(yīng)用時(shí)嚴(yán)格掌握用藥指征和劑量，謹(jǐn)慎其不良反應(yīng)，避免長時(shí)間和大劑量用藥，以達(dá)合理用藥的目的，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

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