西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展

關(guān)鍵詞：西地那非；新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓

【中圖分類號(hào)】

R272.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）06-0036-01

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）又稱持續(xù)胎兒循環(huán)。其病理生理改變是由各種病因?qū)е律蠓窝茏枇Τ掷m(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓超過體循環(huán)動(dòng)脈壓，使由胎兒型循環(huán)過渡至正常“成人”型循環(huán)發(fā)生障礙， 從而導(dǎo)致心臟卵圓孔、動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液右向左分流，從而臨床表現(xiàn)紫紺、呼吸急促、全身缺氧的病理過程[1]。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓是新生兒科的急危重癥之一，該病的發(fā)生率在國(guó)外為0.19%，以前病死率可高達(dá)40%。其臨床表現(xiàn)主要為持續(xù)頑固的低氧血癥及代謝性酸中毒。該發(fā)病的相關(guān)因素有：肺血管發(fā)育不全、肺血管發(fā)育不良及肺血管適應(yīng)不良。最多見的是由于圍生期應(yīng)激而引起的肺血管適應(yīng)不良，如酸中毒、低溫、低氧、胎糞吸入、高碳酸血癥等病因所致，造成了大多數(shù)的PPHN。這部分病人的肺血管阻力增高是可逆的，對(duì)藥物治療常有反應(yīng)[2]。以往傳統(tǒng)（或經(jīng)典）的治療方法包括人工呼吸機(jī)高通氣，即將PaO2維持在大于80 mmHg，PaCO2 30～35 mmHg；糾正酸中毒及堿化血液，使血pH值增高達(dá)7.4～7.55；維持正常血壓，必要時(shí)應(yīng)用正性肌力藥物如多巴胺、多巴酚丁胺等。近十幾年來有使用吸入NO治療或吸入NO聯(lián)合高頻震蕩通氣（HFOV）治療該病，有效降低了該病的死亡率，但該方法對(duì)設(shè)備要求高，基層醫(yī)院難以實(shí)施。肺動(dòng)脈高壓藥物治療的目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴(kuò)張從而達(dá)到降低肺血管壓力。以往常用的藥物有①硫酸鎂 能拮抗Ca2+進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，影響前列腺素的代謝，抑制兒茶酚胺的釋放，降低平滑肌對(duì)縮血管藥物的反應(yīng)。②妥拉蘇林 有胃腸道出血、體循環(huán)低血壓等副作用，已較少用于PPHN；③前列腺素與前列環(huán)素 前列腺素D2能降低肺血管阻力，而前列環(huán)素（PGI2）能增加牽張引起的肺表面活性物質(zhì)的分泌。④肺表面活性物質(zhì) 能使肺泡均一擴(kuò)張，肺血管阻力下降。此外，PPHN患兒常伴有胎糞吸入性肺炎，可引起肺表面活性物質(zhì)的滅活，產(chǎn)生繼發(fā)性表面活性物質(zhì)缺乏，使缺氧及肺動(dòng)脈高壓加重，這也是對(duì)PPHN應(yīng)用表面活性物質(zhì)替代的依據(jù)；⑤磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase in-hibitor） [3]。雙嘧達(dá)莫為磷酸二酯酶5抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能降低肺血管阻力約35%；扎普司特霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴(kuò)張；近年來，另一種PDE-5抑制劑西地那非被試用于新生兒PPHN，且能顯示出選擇性作用于肺血管床的作用。

西地那非（Sildenafil），商品名萬艾可或偉哥（Viagra），對(duì)于男性性功能障礙的治療作用已經(jīng)廣為人知。2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于肺動(dòng)脈高壓的治療。西地那非是是一種選擇性的5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，通過減少cGMP的降解，能舒張血管平滑肌，從而降低肺動(dòng)脈壓力。該藥已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、成人臨床實(shí)踐中被證明可用于肺動(dòng)脈高壓治療。Michelakis等[4]評(píng)估吸入一氧化氮、口服西地那非或兩者合用對(duì)于肺動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者血液動(dòng)力學(xué)和血清cGMP濃度的影響。發(fā)現(xiàn)一氧化氮和西地那非均可降低肺血管阻力，兩者合用比單用一氧化氮更有效。單純吸入一氧化氮不增加心臟指數(shù)，而單用西地那非或兩者合用可增加心臟指數(shù)。吸入一氧化氮增加肺毛細(xì)血管楔壓，而西地那非趨向降低肺毛細(xì)血管楔壓。兩者對(duì)系統(tǒng)血壓均無明顯影響，且均可增加cGMP濃度。認(rèn)為西地那非和一氧化氮均是有效的、選擇性的肺血管舒張劑，西地那非可能優(yōu)于一氧化氮，因?yàn)樗梢栽黾有妮敵隽慷辉黾臃蚊?xì)血管楔壓。Mikhail[5]在急性血管舒張?jiān)囼?yàn)中靜脈應(yīng)用不同劑量的西地那非，對(duì)比血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)西地那非對(duì)于平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力和心輸出量有明顯效應(yīng)，此效應(yīng)與藥物濃度有關(guān)。在應(yīng)用西地那非治療10例肺動(dòng)脈高壓患者3個(gè)月治療期間無視覺異常、肝臟酶變化等明顯副作用， 3個(gè)月后，患者心功能改善、肺血管阻力降低、心臟指數(shù)增加、右心室縮小、左室射血分?jǐn)?shù)改善。Ikeda等[6]調(diào)查表明西地那非不但可以發(fā)揮肺血管舒張作用而且可以改善氣體交換功能。該藥在新生兒PPHN的臨床應(yīng)用近年來也有報(bào)道，印度醫(yī)生首先對(duì)3例新生兒紫紺患兒（臨床診斷為PPHN）應(yīng)用西地那非并取得了成功經(jīng)驗(yàn)[7]。而且西地那非選擇性擴(kuò)張肺血管，對(duì)體循環(huán)壓力影響小，避免和減少了大腦及其他重要臟器血流減少所致的風(fēng)險(xiǎn)。但因該藥尚未被批準(zhǔn)用于兒科及新生兒， 也引起不少爭(zhēng)論，還有待進(jìn)一步的臨床對(duì)照研究的必要。另外，亦有研究表明西地那非對(duì)成人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在不利影響，如心理障礙、記憶缺失等[8]，而這些不良反應(yīng)在新生兒期間無法觀察到，故西地那非在新生兒中的應(yīng)用安全性也還需長(zhǎng)期隨訪觀察。

參考文獻(xiàn)

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