西地那非治療新生兒持續性肺動脈高壓的進展

關鍵詞：西地那非；新生兒持續肺動脈高壓

【中圖分類號】

R272.1 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）06-0036-01

新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）又稱持續胎兒循環。其病理生理改變是由各種病因導致生后肺血管阻力持續性增高，肺動脈壓超過體循環動脈壓，使由胎兒型循環過渡至正常“成人”型循環發生障礙， 從而導致心臟卵圓孔、動脈導管水平血液右向左分流，從而臨床表現紫紺、呼吸急促、全身缺氧的病理過程[1]。

新生兒持續性肺動脈高壓是新生兒科的急危重癥之一，該病的發生率在國外為0.19%，以前病死率可高達40%。其臨床表現主要為持續頑固的低氧血癥及代謝性酸中毒。該發病的相關因素有：肺血管發育不全、肺血管發育不良及肺血管適應不良。最多見的是由于圍生期應激而引起的肺血管適應不良，如酸中毒、低溫、低氧、胎糞吸入、高碳酸血癥等病因所致，造成了大多數的PPHN。這部分病人的肺血管阻力增高是可逆的，對藥物治療常有反應[2]。以往傳統（或經典）的治療方法包括人工呼吸機高通氣，即將PaO2維持在大于80 mmHg，PaCO2 30～35 mmHg；糾正酸中毒及堿化血液，使血pH值增高達7.4～7.55；維持正常血壓，必要時應用正性肌力藥物如多巴胺、多巴酚丁胺等。近十幾年來有使用吸入NO治療或吸入NO聯合高頻震蕩通氣（HFOV）治療該病，有效降低了該病的死亡率，但該方法對設備要求高，基層醫院難以實施。肺動脈高壓藥物治療的目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴張從而達到降低肺血管壓力。以往常用的藥物有①硫酸鎂 能拮抗Ca2+進入平滑肌細胞，影響前列腺素的代謝，抑制兒茶酚胺的釋放，降低平滑肌對縮血管藥物的反應。②妥拉蘇林 有胃腸道出血、體循環低血壓等副作用，已較少用于PPHN；③前列腺素與前列環素 前列腺素D2能降低肺血管阻力，而前列環素（PGI2）能增加牽張引起的肺表面活性物質的分泌。④肺表面活性物質 能使肺泡均一擴張，肺血管阻力下降。此外，PPHN患兒常伴有胎糞吸入性肺炎，可引起肺表面活性物質的滅活，產生繼發性表面活性物質缺乏，使缺氧及肺動脈高壓加重，這也是對PPHN應用表面活性物質替代的依據；⑤磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase in-hibitor） [3]。雙嘧達莫為磷酸二酯酶5抑制劑，在動物實驗中能降低肺血管阻力約35%；扎普司特霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴張；近年來，另一種PDE-5抑制劑西地那非被試用于新生兒PPHN，且能顯示出選擇性作用于肺血管床的作用。

西地那非（Sildenafil），商品名萬艾可或偉哥（Viagra），對于男性性功能障礙的治療作用已經廣為人知。2005年美國FDA批準其用于肺動脈高壓的治療。西地那非是是一種選擇性的5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，通過減少cGMP的降解，能舒張血管平滑肌，從而降低肺動脈壓力。該藥已在動物實驗、成人臨床實踐中被證明可用于肺動脈高壓治療。Michelakis等[4]評估吸入一氧化氮、口服西地那非或兩者合用對于肺動脈性肺動脈高壓患者血液動力學和血清cGMP濃度的影響。發現一氧化氮和西地那非均可降低肺血管阻力，兩者合用比單用一氧化氮更有效。單純吸入一氧化氮不增加心臟指數，而單用西地那非或兩者合用可增加心臟指數。吸入一氧化氮增加肺毛細血管楔壓，而西地那非趨向降低肺毛細血管楔壓。兩者對系統血壓均無明顯影響，且均可增加cGMP濃度。認為西地那非和一氧化氮均是有效的、選擇性的肺血管舒張劑，西地那非可能優于一氧化氮，因為它可以增加心輸出量而不增加肺毛細血管楔壓。Mikhail[5]在急性血管舒張試驗中靜脈應用不同劑量的西地那非，對比血液動力學指標發現西地那非對于平均肺動脈壓、肺血管阻力和心輸出量有明顯效應，此效應與藥物濃度有關。在應用西地那非治療10例肺動脈高壓患者3個月治療期間無視覺異常、肝臟酶變化等明顯副作用， 3個月后，患者心功能改善、肺血管阻力降低、心臟指數增加、右心室縮小、左室射血分數改善。Ikeda等[6]調查表明西地那非不但可以發揮肺血管舒張作用而且可以改善氣體交換功能。該藥在新生兒PPHN的臨床應用近年來也有報道，印度醫生首先對3例新生兒紫紺患兒（臨床診斷為PPHN）應用西地那非并取得了成功經驗[7]。而且西地那非選擇性擴張肺血管，對體循環壓力影響小，避免和減少了大腦及其他重要臟器血流減少所致的風險。但因該藥尚未被批準用于兒科及新生兒， 也引起不少爭論，還有待進一步的臨床對照研究的必要。另外，亦有研究表明西地那非對成人的中樞神經系統存在不利影響，如心理障礙、記憶缺失等[8]，而這些不良反應在新生兒期間無法觀察到，故西地那非在新生兒中的應用安全性也還需長期隨訪觀察。

參考文獻

[1] 杜立中，魏克倫，孫眉月.新生兒持續肺動脈高壓診療常規〔J〕.中華兒科雜志，2002，40：438-439.

[2] 杜立中. 新生兒持續肺動脈高壓治療進展〔J〕.小兒急救醫學，2003，10（4）：199-201.

[3] Weinberger B，Weiss K，Heck DE et al.Pharmacologic therapy of persistent pulmonary hypertension of the newborn〔J〕.Phar-macologytherapeutics，2001，89：67-79.

[4] Michelakis E，Tymchak W，Lien D，etal.Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension： comparison with inhaled nitric oxide. [J]Circulation，2002，105：2398-2403.

[5] Mikhail GW，Prasad SK，Li W，etal.Clinical and haemodynamic effects Of sildenafil in pulmonary hypertension： acute and mid-term effects. [ J]EurHeart，2004，25：431-436.

[6] Ikeda D，Tsujino I，Ohria H，etal.Addition of oral sildenafil to beraprost is a safe and effective therapeutic option for patients with pulmonary hypertension. [J] Cardiovasc pharmacol，2005，45：286-289.

[7] Oliver J，Webb D，Patole S，et al.Sildenafil for“blue babies”〔J〕.BMJ，2002，325：1174a.

[8] Milman HA，Arnold SB，Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil. [J]Ann Pharmaother，2002，36（7）：1129.