Wnt5a在乳腺癌中的研究進展

摘要：

乳腺癌的發生是一個多基因突變、多因素、長期發展的結果。近年來，隨著對其發病機制的研究日益增多發現，Wnt5a作為非經典Wnt信號轉導途徑的代表分子，在乳腺癌的發生發展以及形成過程中發揮著重要的作用。本文就近些年來Wnt5a在乳腺癌中的進展做一總結。

關鍵詞：Wnt5a；乳腺癌；研究進展

【中圖分類號】

R453 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）06-0040-01

近年來，國內乳腺癌呈比較快的增長趨勢，已成為嚴重威脅婦女身心健康的惡性腫瘤之一。但是究其發病的機制，目前仍然不清楚。隨著對乳腺癌發病分子水平研究的增多，發現多種因子以及信號轉導通路都參與到乳腺癌的發病之中。

1 Wnt

1982年，Wnt基因被首次發現于小鼠乳腺癌，目前，在哺乳動物體內已經發現了19個Wnt 家族。基研究表明，其與人類某些常見腫瘤有著一定的關系。Wnt家族是一組富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通過調節細胞的增殖、變異、凋亡、黏附、遷移和極性等過程，在機體發育及各種生理過程中起著重要的作用。

研究表明，Wnt信號轉導途徑大致可以分為兩種：經典通路（Wnt/β-catenin通路）和非經典通路，其中非經典通路包括細胞平面極性通路（Wnt/PCP通路）以及Wnt/Ca2+通路。不同的信號轉導途徑需要不同的Wnt蛋白激活。因此，Wnt蛋白也可以分為兩類，一類是Wnt-1類，包括Wntl、Wnt3a、Wnt8a、wnt8，可激活 Wnt 經典通路；另一類是Wnt-5a類，包括Wnt4、Wnt5a、Wnt11，可觸發Wnt非經典通路[1]。

1.1.1 經典通路：

Wnt-1類蛋白可以通過誘導β-catenin在核內的聚集及轉錄的活性，激活經典通路，參與胚胎的發育和分化，細胞的增值和黏附等，在不同的方面發揮其不同的作用。其本質是以β-catenin/E-cadherin復合體為中心的信號傳導過程，其中，β-catenin是經典途徑中的核心成分，其在細胞質和細胞核內的濃度高低直接決定經典信號通路的激活或抑制。

1.1.2 非經典通路：

非經典通路包括PCP通路和wnt/Ca2+通路，通過非經典通路，可以調控細胞的極性以及細胞骨架的重排，對細胞的移動以及組織的極化也有一定的作用。PCP通路最初發現于果蠅屬，但其作用并不局限于果蠅，在脊椎動物體內也起著重要的作用。在wnt/Ca2+通路中，wnt-5a類蛋白可以引發細胞內的鈣流出，使CAMKⅡ和PKC類的鈣依賴信號分子的激活

2 Wnt5a

Wnt5a是Wnt 家族中重要成員之一，定位于染色體的3p14-p21區，最早由Tomas Jefferson 大學分子生物病理學的Clark等發現，由1112個腺嘌呤、884個胞嘧啶、946個鳥嘌呤以及1172個胸腺嘧啶組成，約38～43kD，與鼠的Wnt5a蛋白具有>99%的同源性。Wnt5a是蛋白家族重要成員之一，也是研究最多的非經典Wnt蛋白之一，在非經典通路中，Wnt5a類分子通過與細胞膜上受體結合，經PCP途徑（細胞平面極性通路）和Wnt/Ca2+通路將信號傳遞至胞內，參與體內炎癥反應、細胞增殖等各種生理過程。

近些年研究表明，Wnt5a不僅在細胞的增值、分化及腫瘤的發生中發揮重要作用，還可以通過影響血管生成以及細胞遷移等，對維持組織的穩態以及組織的修復也起著重要的作用。Wnt5a可出現表達增高、降低或缺失。研究報道在神經系統腫瘤、胃癌、惡性黑色素瘤、前列腺癌中Wnt5a表現為惡性程度高，其表達增高腫瘤細胞的侵襲轉移能力增強，患者的預后較表達低的患者差，而在白血病、結腸癌中Wnt5a又表現出抑癌作用[2]。因此，對于不同類型的腫瘤，Wnt5a發揮的作用也不相同。研究表明，Wnt5a對不同組織的不同效應。

3 Wnt5a在乳腺癌中的作用

惡性腫瘤是經過多基因、多因素參與、經過多階段發展所形成的，乳腺癌也是如此。近些年對Wnt5a與乳腺癌的關系方面有著大量的研究，文獻報道Wnt5a與乳腺癌有著密切的關系，但是不同研究結果對Wnt5a在乳腺癌中的生物學作用看法并不一致。

早期對鼠乳腺細胞C57MG研究表明，Wnt5a缺失表達導致Wnt-1過表達，使細胞發生惡性轉化，而且轉染Wnt-5a于MCF-7乳腺癌細胞（Wnt-5a陰性），導致細胞部分表型改善，包括細胞形態和接觸抑制等方面。但是Lejeune等發現，與正常乳腺組織比較，良性和浸潤性乳腺腫瘤Wnt-5amRNA水平分別呈10倍和4倍的上調[3]。

乳腺癌中Wnt5a可以通過作用于frizzled以及其他受體，在不同的條件下分別激活兩種不同的信號通路。研究表明，在乳腺癌組織內可觀察到TGF-beta或Wnt5a在RNA水平和蛋白水平都有下降趨勢，這種下降丟失導致細胞內β-catenin的異常表達并移位到核內，啟動Wnt/β-catenin經典信號通路相關基因的表達，提示TGF-beta或Wnt5a在乳腺細胞中可能有抑制Wnt/p-catenin經典信號通路的作用，并且他們表達的降低改變了腫瘤的表型，暗示TGF-beta或Wnt5a具有在體內抑制乳腺癌細胞的增生和分化的作用。

4 小結

綜上所述， Wnt5a及其信號通路在乳腺癌的發生發展中起著重要作用，究竟是發揮癌基因的功能還是抑癌基因的功能，仍有待于進一步的研究。實際上，Wnt5a與乳腺癌的發生發展有著密切的關系，在以后的研究中，以Wnt5a為研究靶點，進行更細致深入的研究，可以進一步明確其作用機制，為預防和治療乳腺癌提供新的思路和理論依據。

參考文獻

[1] 胡蓉， 廖端芳， 覃麗. Wnt5a 與動脈粥樣硬化的研究進展[J]. 現代生物醫學進展， 2012， 12（17）： 3354-3357.

[2] Dejmek J， Dejmek A， S fholm A， et al. Wnt-5a protein expression in primary dukes B colon cancers identifies a subgroup of patients with good prognosis[J]. Cancer research， 2005， 65（20）： 9142-9146.

[3] Lejeune S， Huguet E L， Hamby A， et al. Wnt5a cloning， expression， and up-regulation in human primary breast cancers[J]. Clinical cancer research， 1995， 1（2）： 215-222.