有機合成路線的設計—逆合成分析法

摘 要：有機合成是有機化學課程教學內容的重要組成部分，文章主要闡述應用逆合成分析法解決有機合成的思考方法和技巧，并運用實例來闡明逆合成分析的策略和核心內容，在進行合成設計的過程中增強運用各種有機化學反應的能力和技巧。

關鍵詞：有機合成 逆合成分析 切斷 官能團

中圖分類號：G4 文獻標識碼：A 文章編號：1673-9795（2014）05（a）-0112-02

1824年，德國化學家魏勒（Wohler）在蒸發氰酸銨的水溶液時，意外地得到了一種白色晶體—尿素。這是第一個人工合成的有機化合物，開創了有機化合物人工合成的新紀元。有機合成是一個富有創造性的領域，它不僅要合成自然界含量稀少的有用化合物，也要合成自然界不存在的、新的有意義的化合物。有機合成的基石是各種類型的有機反應以及組合這些有機反應以獲得目標化合物的合成設計及策略。

有機合成是有機化學的中心，有機合成的教學貫穿于整個有機化學課程的教學過程中，也是有機化學課程的教學目的所在。在講解各類有機化合物的制備時，其實就是進行有機合成，只不過這類合成比較簡單，通常一眼就可以看出由什么原料來制備，由原料到產物所經反應步驟也不會太長。但對于復雜有機化合物分子的合成，特別是那些具有特殊結構的新物質的合成，就很難看出由哪些原料，經過什么反應來制備。這就必須從所要合成產物的分子結構著手，通過逆推得到簡單的起始原料，即“逆合成分析”[1]。逆合成分析于20世紀60年代由哈佛大學教授科瑞（E.J.Corey）提出的[2]，該法是針對目標分子（target molecule，簡寫為TM），通過化學鍵切斷（disconnection，簡寫為dis，在反應式中，切斷用波紋線表示）的方法得到目標分子的前體，這些前體用已知的反應可重新生成目標分子。上述過程反復進行，直至前體為簡單的起始原料（start molecule，簡寫為SM）。逆合成分析用雙線箭頭“”表示。將逆合成分析逆轉，加上試劑、條件并作適當修改，即得合成設計方案（圖1）。

由此可見，逆合成分析的關鍵是如何進行化學鍵的切斷。因為任何有機化合物分子，特別是復雜的有機化合物分子中都含有很多化學鍵，切斷時，確定如何把它分割成更小的部分以及應當打破哪一個化學鍵是極其重要的。一個好的切斷應同時滿足三點：（1）有合適的反應機理，即切斷后所得的分子碎片（正、負離子或自由基）有對應的合成等價物。（2）最大可能的簡化。（3）給出認可的原料。除烷烴外，一般有機化合物都含有官能團，目標分子中的官能團是確定切斷位置的最好方法。在逆合成分析的過程中，有時需要進行官能團的轉換（functional group interconversion，簡寫為FGI，由一種官能團轉換成另一種或幾種官能團，包括官能團的引入和官能團的消除）來達到實現好的切斷的目的[3]。筆者根據多年的教學經驗，總結了含不同官能團化合物的逆合成策略，并運用實例加以闡明，以期學生能運用逆合成分析的方法去進行合成設計，在進行合成設計的過程中增強運用各種有機化學反應的能力和技巧。

1 含一個官能團化合物的切斷

對于單官能團化合物通常在官能團旁或附近切斷。這里需要強調的是：醇是有機合成的重要中間體，醇可通過簡單的反應轉變成含其他官能團的各簇化合物（圖2），而各種結構的醇本身很容易通過格利雅（Grignard）試劑或烷基鋰試劑與含羰基化合物的親核加成或與環氧化合物的開環反應來合成。因此，對于只含一個官能團化合物的合成，在可能的情況下我們可以先把它通過FGI，轉變為醇的合成（例1）。

例1 如何用苯和不超過兩個碳的化合物合成（TM 1）

逆合成分析如圖3。

分析：（1）官能團轉換，把酯基轉變為相應的醇，使合成大為簡化。（2）該步的切斷是利用對稱的二級醇可以通過Grignard試劑與甲酸酯反應來制備。（3）鹵代烴與金屬鎂反應可制備Grignard試劑。（4）又是官能團轉換，鹵代烴的合成轉變成醇的合成。（5）環氧乙烷與Grignard試劑反應可以制備多兩個碳的伯醇。（6）苯通過溴代，再與鎂反應，很容易制備苯基溴化鎂。因此，制備TM 1所使用的原料有：苯，環氧乙烷，甲酸甲酯，乙酸。（無機試劑略去）

2 含兩個官能團化合物的切斷

由于篇幅所限，這里我們只考慮含碳的官能團。根據兩個官能團的位置關系，又可分為以下幾種。

2.1 1，2-雙官能團化合物的切斷

1，2-雙官能團化合物常見的有α-氰醇、α-羥基酸、α-羰基酸、α-羥基酮、1，2-二醇、1，2-二酮等。在進行逆合成分析時，通常將接有官能團的兩個碳原子之間的鍵切斷。該類切斷運用的反應有醛酮和HCN的親核加成、苯偶姻（Benzoin）縮合反應、酮或酯的雙分子還原、烯烴的部分氧化、環氧化合物的開環等。

2.2 1，3-雙官能團化合物的切斷

1，3-雙官能團化合物常見的有β-羥基醛（酮、酸、酯）、β-羰基酯、1，3-二酮以及α，β-不飽和羰基化合物等。這些化合物可以通過α，β-之間的碳碳鍵的切斷得到合理的合成等價物。它們的正向合成反應主要包括羥醛（Aldol）縮合、克萊森（Claisen）酯縮合、迪克曼（Deckmann）酯縮合、酮酯縮合、瑞弗馬斯基（Reformatsky）反應、烯胺的酰化、活性亞甲基化合物的酰化等。

2.3 1，4-雙官能團化合物的切斷

1，4-雙官能團化合物有γ-羰基酸（酯）、1，4-二酮等，逆合成分析主要在中間鍵斷開。乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯等含活性亞甲基的化合物以及酰胺與α-鹵代羰基化合物的反應是制備1，4-雙官能團化合物的重要方法。

2.4 1，5-雙官能團化合物的切斷

典型的1，5-雙官能團化合物有1，5-二酮、1，5-酮酸、1，5-酮酯以及1，5-二酸，這類化合物可以對兩個中間鍵之一進行逆向切斷。含有活潑氫的化合物（如乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯等）與α，β-不飽和羰基化合物進行的邁克爾（Michael）加成反應是構建該類分子骨架的重要反應。

2.5 1，6-雙官能團化合物的切斷

1，6-雙官能團化合物的變換常使1，6位逆向連接得到環己烯或其衍生物，因此環己烯及其衍生物的氧化是制備1，6-雙官能團化合物，尤其是1，6-二羰基化合物的常用反應，而環己烯及其衍生物可以由狄爾斯-阿德爾（Diels-Alder）反應得到。

綜上所述，對于雙官能團化合物的合成，根據兩個官能團的位置關系，我們有不同的合成策略。若所要合成的目標分子含有兩個以上的官能團，此時不同的官能團之間將有不同的位置關系，那么在進行逆合成切斷時，總是本著最大程度簡化目標分子的原則進行分析（例2）。

例2：合成目標分子

（TM 2）

逆合成分析如圖4。

分析：在目標分子TM 2里，共有四個官能團：三個酯基，一個羰基，它們的位置關系有1，3-位，1，4-位和1，5-位。經過分析，首先考慮1，3-雙官能團的切斷，對應的正向反應是迪克曼酯縮合；得到的前體A再經過1，5-雙官能團切斷進一步簡化得前體B，此步利用的反應是邁克爾加成；前體B經1，4-雙官能團切斷得最終的簡單的原料，利用的反應是丙二酸二乙酯的活性亞甲基與α-溴代酯的反應。

有機分子骨架構建、官能團的引入和轉換以及反應的立體化學控制是有機合成中的三個方面的任務，其中有機分子骨架的構建，通常是碳碳鍵的構建是最基礎的有機合成工作。本文主要介紹利用目標分子中官能團及官能團之間的位置關系對有機化合物進行碳碳鍵的構建的逆合成策略，并總結了實現這些策略所需運用的基本有機反應。當然，學生要想熟練運用這些逆合成策略，除了需要熟練掌握基本有機反應外，還需要加強練習，在不斷練習的基礎上總結經驗，最終做到“胸有成竹”。

參考文獻

[1]巨勇，趙國輝，席嬋娟.有機合成化學與路線設計[M].清華大學出版社，2002.

[2]Corey E J，Cheng Xue-Min，The logic of chemical synthesis.John Wiley Son，1989.

[3]武欽佩，李善茂，保護基化學[M].化學工業出版社，2007.