靶控輸注在臨床麻醉中的應用進展

【中圖分類號】R614 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）01-0046-03

靶控輸注（target controlled infusion，TCI）是以藥動學和藥效學原理為基礎，以血漿或效應室的藥物濃度為指標，由計算機控制給藥輸注速率的變化，達到按臨床需要調節麻醉、鎮靜、鎮痛深度的目的。TCI在麻醉過程中已得到廣泛研究和應用。隨著PC機的發展、新型靜脈藥物的誕生、對靜脈麻醉藥的藥動學及藥效學概念的更新與發展，使TCI的應用及研究更廣泛。

TCI是靜脈給藥的重要改進[1-2]，它以藥代動力學和藥效動力學為基礎，通過調節目標藥物血漿或效應室濃度來控制麻醉深度，使得臨床藥物使用劑量調控更加方便精確。

1 TCI系統的組成及特點

TCI系統分硬件和軟件兩大部分。其中硬件包括輸注泵、控制輸注泵轉運的微機以及當微機發生錯誤時關閉系統的安全機制。軟件包括藥動學模型以及與藥物輸注有關的特殊參數[3]。TCI系統使用方便、操作簡單，能持續顯示所計算的血藥濃度，對中斷輸注有補償作用，避免了對輸注速率的復雜計算，從誘導至維持是一個連續過程。根據臨床所需和病人對藥物的反應及時調整靶濃度，以適應不同鎮靜/鎮痛深度。TCI可以減少因血藥濃度的過度改變而引起的循環和呼吸的波動。蘇醒迅速且恢復質量高，可預見性強。

2 TCI的影響因素

2.1機械因素

由于臨床應用的麻醉藥大多容積較小，輸注泵必須滿足計算運算的輸注精度，目前使用的輸注泵的誤差在5%--10%之間，由于計算機需要是以秒為單位的瞬時輸注速率，現有的輸注泵由于機械慣性的原因，瞬時流量誤差常隨時間出現積累。Connor[4]等測試了Abbott4p，IVA560等輸注泵在計算機控制下的精度，結果每5s改變一次泵速，誤差在5%以內，不大于產品標稱輸注速度的誤差。隨著計算機運算速度的不斷提高，模擬計算的間隔已由原來的1次/15s提高到了2次/s，軟件造成的誤差已非常小。

2.2藥代動力學模型參數

TCI系統內嵌藥代動力學參數是影響TCI系統性能的重要因素。由于藥代動力學多來自于群體，與個體之間存在著差異，故可導致預期血藥濃度和實際血藥濃度出現一定的差別。此外群體藥物動力學的估算方法也會影響到TCI系統性能。藥代動力學變異存在于藥代動力學分析的全過程及個體間，包括種族差異。Mertens[5]等研究了五種瑞芬太尼的群體藥物動力學參數TCI系統的準確性，結果五種參數所得出的各評價指標均不相同，組間具有統計學差異。另外Irwin[6]等評價了Mash參數在36例的中國人TCI時的準確性，結果偏離性為-47%，精確度為48%，均超出了臨床可接受范圍。但最近也有報道顯示，Mash參數能很好的應用于中國人TCI給藥，偏離性為14.9%，精確度為23.3%均符合臨床需要[7]。

2.3藥物相互作用

由于藥物動力學和藥效學的相互作用，復合應用不同靜脈麻醉藥TCI系統的性能也會不同。其可能原因為藥物之間相互影響在體內的分布和清除。Mertens等[8]報道，阿芬太尼復合1.5mg/L異丙酚TCI給藥時，異丙酚減少了阿芬太尼清除率15%，快速分布清除率68%，緩慢分布清除率51%，落后時間62%。認為異丙酚改變了阿芬太尼的藥代動力學，，由異丙酚引起的血流動力學改變對阿芬太尼的藥代動力學有重要影響。Hoymork等[9]發現復合異丙酚和瑞芬太尼TCI給藥時，TCI的性能變化較大。預測誤差（PE）：瑞芬太尼22%，異丙酚49%。另外Coetzzee等[10]研究了TCI異丙酚聯合應用蘇芬太尼時“Diprifusor”系統的偏離性為7%，而Swinboe等[11]聯合應用阿芬太尼時“Diprifusor”系統的偏離性為16.2%。

2.4其他因素

年齡對TCI的系統有重要影響，不同年齡有著不同的藥代動力學模型。目前專供兒童使用的異丙酚TCI系統已應用于臨床，內嵌Paedfusor藥動學參數。Absalom等[12]評價了該系統在心臟手術麻醉時的準確性，結果該系統的準確度和偏離性在“noflow”期較差，這和成人“Diprifusor”系統相反。患者的體重對TCI系統的性能影響并不明顯，Slepchewko等[13]研究了肥胖病人舒芬太尼TCI系統的準確性，內嵌藥代動力學參數為Gepes參數能很好的應用于肥胖病人，和正常體重病人相比無統計學意義。手術時間的長短對TCI系統的影響較小。Pandin等[14]靶控輸注異丙酚（內嵌marsh藥代動力學參數）和舒芬太尼（內嵌Gepes藥代動力學參數）應用于長時間手術（6h～7h），結果兩種參數的準確度和偏離性均在臨床可接受范圍內。Sabate Tenas等[15]研究了“Diprifusor”TCI系統在慢性腎功能不全病人中的性能，結果顯示偏離性在10%～20%之間，和腎功能正常者相似。

3 TCI在臨床的應用現狀

3.1 TCI在鎮靜中的應用

咪達唑侖有消除半衰期短、順行性遺忘等優點。趙艷等[16]將咪達唑侖TCI系統用于椎管內麻醉下手術病人術中鎮靜，并對該系統臨床效能進行評價。該研究中選用了Avram和Buhrer的藥代模型及參數，研究結果提示該系統的執行誤差中位數（MDPE）為7.9%～11.0%，執行誤差絕對值中位數（MDAPE）為20%。該系統所預計的咪達唑侖血藥濃度與實測血藥濃度的偏差在臨床可接受范圍內。但該系統擺動度較大（Wobble 16%～22.3%），大于Gray所述12.9%。證明該研究應用的咪達唑侖TCI系統可安全有效地用于椎管內麻醉時病人的鎮靜。由此可見藥代參數的優選有利于提高TCI系統效能。人們也在嘗試將各種鎮靜藥物進行TCI，以取得最佳的鎮靜效果。蔣奕紅等[17]將靶控輸注依托咪酯用于硬膜外麻醉病人鎮靜，設定依托咪酯效應室濃度分別為0.3、0.4、0.5、0.6 mg/L，結果顯示椎管內麻醉時運用靶控輸注依托咪酯，開始效應室濃度設為0.6 mg/L為宜，術中根據病人情況及時調整效應室靶控濃度在0.4 mg/L左右，以獲得滿意的鎮靜狀態與清醒時間。

不同鎮靜藥物的TCI，同樣可以擴大TCI技術在臨床上的使用。Rodrigo等[18]將TCI技術和病人自控鎮靜技術結合起來應用于局麻下行小型牙科手術。異丙酚平均血藥濃度2μg/mL得到最佳鎮靜效果。這種病人自控鎮靜并不能夠保證對所有病人提供鎮靜，故麻醉醫生仍須仔細觀察以確保病人安全。嵇富海等[19]采用閉袢靶控輸注異丙酚或咪唑安定用于ICU病人鎮靜。該實驗采用BIS作為反饋控制信號，設定鎮靜深度穩定于Ramsay評分3分以下時的BIS值作為反饋值，通過閉環TCI系統自動輸注異丙酚、咪唑安定。相關分析結果表明Ramsay與BIS呈正相關，Ramsay、BIS與異丙酚靶控血漿濃度和效應室濃度呈負相關。McMurray等[20]用DiprifusorTM TCI系統在ICU病人中靶控輸注異丙酚鎮靜，被選對象包括心臟術后、腦損傷和普通ICU病人，用改良后的Ramsay鎮靜評分調整異丙酚靶控濃度，以取得理想的鎮靜深度。靶控輸注異丙酚的同時，輔以局部注射嗎啡或芬太尼、阿芬太尼。結果顯示，達理想鎮靜水平時，異丙酚時間加權平均值中位數目標設定分別為：心臟術后病人1.34μg/mL，腦外傷病人0.98μg/mL，普通ICU病人0.42μg/mL，平均獲得理想鎮靜水平的時間為9.9 min。

3.2 TCI在鎮痛中的應用

靜脈鎮痛或自控靜脈鎮痛已在臨床上廣泛應用，但使用TCI鎮痛較少。Bastin等[21]將TCI應用于心臟手術后鎮痛，該項實驗將用異丙酚和舒芬太尼靶控麻醉實施心臟手術后的病人隨機分成兩組，一組為按需單次靜脈給嗎啡（Bolus組），一組為靶控輸注舒芬太尼（0.08～0.1 ng/mL）（TCI組）。設計3組刺激因素，即拔管、側身、理療。在這些刺激過程中和前用VNS（verbal numerical score）方法對疼痛進行評價。結果顯示在休息時，兩組患者VNS評分值均低，說明兩種方法在休息時均可使患者獲得足夠的鎮痛。但是，在有刺激因素存在時TCI組VNS評分數值明顯低于Bolus組。TCI組10位患者中有9位患者VNS評分在5分以下，而Bolus組10位患者中只有4位患者VNS評分在5分以下。綜合評定TCI方法優于按需單次靜脈給藥法。Cortinez等[22]將靶控輸注瑞芬太尼和靶控輸注芬太尼應用于體外碎石患者的鎮痛，并將兩者進行對比研究。結果顯示兩者EC50相似，瑞芬太尼EC50為2.8 ng/mL，芬太尼EC50為2.9 ng/mL，但芬太尼組呼吸抑制、鎮靜作用和術后惡心與嘔吐發生率大于瑞芬太尼組，這可能與瑞芬太尼藥效學和藥動學特性有關，其作用特點是起效迅速、消失極快，與用藥量及時間無關。有學者按照血漿藥物濃度靶控輸注氯胺酮聯合異丙酚應用于擇期手術病人的麻醉[23]。臨床上使用的鎮痛藥有很多，人們在嘗試將各種藥物進行TCI，以求最佳的鎮痛方案。各種鎮痛藥物的血藥濃度、藥物代謝動力學不同，藥物動力學模型也不同。有準確的適合不同人群的各種鎮痛藥的藥物動力學模型，會使TCI技術更廣泛地應用于臨床鎮痛。

3.3 TCI在全身麻醉中的應用

單次給藥麻醉不平穩；麻醉深度的判斷需豐富的經驗，麻醉掌握不當可能發生手術中病人知曉。目前臨床上常用的鎮靜藥有丙泊酚。丙泊酚具有效能強、起效快、蘇醒快的特點，但對循環抑制影響明顯。傳統手控給藥方式，血藥濃度不易控制，藥物時量相關半衰期隨用藥和時間不斷變化，用藥時機和合適用藥量很難掌握，血壓波動大；恒速靜脈滴注給藥短時間內血藥濃度不能達到穩態，效應部位濃度上升更慢，藥物起效慢，持續恒速滴注在后期血藥濃度仍不斷上升。單次誘導與恒速滴注相結合的方法雖然解決了誘導慢的問題，但血藥濃度、效應部位濃度不穩定的缺點仍未解決。利用54L系統輸注丙泊酚，可根據患者的生命體征迅速改變血漿濃度及效應部位濃度，達到既有適度的麻醉，又有平穩生命體征的效果[24]。在臨床工作中大多數麻醉醫生認為只有作用時間短的藥物如異丙酚，瑞芬太尼，阿曲庫銨等才適合TCI。其實，長效的阿片類藥也是可以靶控輸注的。Hughes MA[25]等人在1992年提出了“輸注時間相關的血藥半降時間”。其定義是，按一定輸注方案給藥維持恒定血藥濃度一定時間，停止輸注后，中央室血藥濃度降低50%所需的時間。在半衰期中加入輸注影響因素是十分重要的。對大多數藥物來說，“半降時間”不是“半衰期”（在一室模型是同一的）。半降時間不是一個常數，輸注時間從幾分鐘到幾小時的變化，其“半降時間”會有顯著的增加。在臨床應用上，如果病人麻醉的血藥濃度維持在不大于“蘇醒”濃度的兩倍，則“半降時間”可作為血藥降至蘇醒濃度所需時間的上限，即在該血藥濃度下，病人最遲在“半降時間”的時間內就可蘇醒。所以輸注速率最好控制在使其產生的血藥濃度不超過“蘇醒”濃度的兩倍，恢復是血藥降低不到50%就能使病人清醒，這樣就能用“半降時間”大致估計恢復時間。“半降時間”對藥物分布問題及相伴隨的消除問題提供了一種定量的描述，這種概念對臨床麻醉會產生驚人的影響。如一個消除半衰期長（數小時）的藥物可能會有一個非常短（數分鐘）的“半降時間”。同樣，兩種藥物的傳統藥代指標可能非常不同。而“半降時間”卻可以基本相似[26]。所以，長效的阿片類鎮痛藥也可以用來靶控輸注，而不會因為他的消除半衰期長會影響蘇醒。

4 TCI的限制

靶控輸注麻醉操作簡單，麻醉誘導和恢復平穩、迅速，通過調節效應室（血藥）濃度使麻醉深度易于調控。然而，隨著廣泛地應用和深入的研究，TCI也有一定限制或缺點。

4.1關于雙重負荷量

TCI能迅速完成麻醉誘導，并自然過渡到麻醉維持，然而，在下列情況下，它的應用也有一定的局限性。采用靜推誘導后，不易直接采用TCI。當TCI的靶控濃度設定后，機器要使藥物濃度達到靶控濃度，將以最快速度輸注負荷量。這樣病人就接受了雙重誘導量，而且TCI顯示的藥物濃度不包括推注給藥產生的藥物濃度，因此不是實際藥物濃度參數。不單是丙泊酚，其他藥物也會出現這個問題。氯胺酮也成功地用于靶控輸注麻醉，然而，氯胺酮主要用于小兒麻醉，并且，通常先采用肌注給藥，待入睡后建立靜脈通道，然后實施TCI。同樣，TCI機器顯示的藥物動力學參數不包括肌注劑量產生的參數。

4.2關于TCI的準確性

TCI是一種計算機模擬技術，它獲得的結果是估計值或理論值，與實際血藥濃度有一定差距。通常用百分比預測誤差（PE）[PE=（實測濃度-預測濃度）/預測濃度×100]反映偏差，以絕對值PE（absPE）反映非準確性[27，28]。以丙泊酚為例，丙泊酚藥動學模型有Marsh法、Dy2ck法、Tackley法和Schuttler法等。Coetzee比較了前三個模型預測血藥濃度與實測濃度的差異[1]，結果顯示，在最初20min內，Dyck模型低估了血藥濃度（預測值<實測值），而Marsh和Tackley模型高估血藥濃度（預測值>實測值）。Dyck模型的PE為43%，Marsh和Tackley模型的PE分別為-1%和-3%。它們的absPE分別為47%、29%和24%。Coetzee認為，Marsh模型的結果能夠接受。目前，大多數用于丙泊酚輸注的TCI機器采用Marsh模型。張馬忠[28]在小批量國人中研究了丙泊酚靶控輸注的準確性，結果顯示，Dipifusor2TCI低估了血藥濃度。中年人的PE為6519%、老年人的PE為6318%、中年人的absPE為7716%、老年人的absPE為6916%。Schuttler指出[29]，當血藥濃度小于8μg/ml時，預測結果與實測結果擬合好，大于8μg/ml時，兩者擬合差，預測結果低估了血藥濃度。還有一些資料表明[27，29]，丙泊酚的血藥動力學參數呈非線性，總體清除率隨濃度增加而降低，據認為是由于高濃度或長時間輸入使肝血流量降低所致[29]。

4.3關于個體化給藥

TCI采用的是通用藥動學模型，盡管所有模型產生于較大的樣本，但仍不能精確預測所有個體，缺乏個體化。因此，在實施TCI時必須針對性用藥。不僅在藥代學，而且在藥效學上存在個體差異，TCI缺乏個體化。目前使用的藥動學模型都引用了體重變量。Schnider等[30～31]研究結果顯示，即使是相同體重，胖人和瘦人丙泊酚的藥動學結果也不一樣，Schuttler報告[29]維持丙泊酚血藥濃度1μg/ml，2 h胖人用量為1.9 mg/kg/h，而瘦人為2.3 mg/kg/h。老年人由于臟器功能退化，并且通常合并慢性疾病，對麻醉藥的耐受性降低，誘導和維持劑量明顯少于年輕人。Schuttle[29]報道，60歲以上老人丙泊酚的清除率和中央室分布容積隨年齡呈線性降低，其他作者[31～33]也有類似結果，因此用藥劑量明顯減少。Marsh模型中沒有引用年齡的變量，Dyck和Schuttler模型引用了這個變量，芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼的藥動學模型也引用了年齡的變量。Schuttler[34]認為，引用年齡變量可改善TCI的準確性。

總之，TCI是一門新興的技術，可能會成為未來靜脈麻醉的必然技術，也是未來靜脈麻的趨勢，但也存在著一些限制和不足，應不斷改進和研究。

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