水飛薊賓葡甲胺片防治抗結(jié)核藥物肝損害臨床觀察

【摘 要】目的：了解水飛薊賓葡甲胺片在抗結(jié)核治療中保護(hù)肝臟及治療藥物性肝功能異常的效果。方法：調(diào)查市結(jié)核病防治所2005-2007年中收治的140例肺結(jié)核患者在治療結(jié)核的同時給予護(hù)肝治療，其中70例用水飛薊賓葡甲胺片，70例用其他保肝藥物，監(jiān)測用藥期間肝功能變化。結(jié)果：治療組中70例出現(xiàn)輕中度肝損害患者有65例有效，總有效率為93%。對照組70例出現(xiàn)輕中度肝損害患者有48例有效，總有效率為69%。結(jié)論：水飛薊賓葡甲胺片防治抗結(jié)核藥物引起的肝損害有一定的療效，是目前抗結(jié)核治療中較好的護(hù)肝藥物，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】水飛薊賓葡甲胺片；抗結(jié)核藥物；肝損害；觀察

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1004-7484（2014）01-0233-02

肺結(jié)核治療周期較長，肺結(jié)核化療期間出現(xiàn)藥物性肝損害較為常見，是影響結(jié)核病人化療依從性的常見原因之一。抗結(jié)核藥物引起的毒副作用有過敏性及中毒性兩類，可引起肝細(xì)胞壞死及肝內(nèi)淤膽[1]。為此，需要加強(qiáng)護(hù)肝保肝治療。市結(jié)核病防治所自2005年～2007年應(yīng)用水飛薊賓葡甲胺片防治抗結(jié)核藥物所致肝損害，取得了較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本文共選擇納入肺結(jié)核病例共140例，系2005年1月～2007年12月我所收治初發(fā)肺結(jié)核病患者，隨機(jī)分為兩組。其中治療組70例（男性40例，女性30例，平均年齡38.5歲；結(jié)核分型中血行播散性5例，繼發(fā)性60例，合并結(jié)核性胸膜炎5例）。對照組70例（男性35例，女性35例，平均年齡37.6歲；結(jié)核分型中血行播散性6例，繼發(fā)性56例，合并結(jié)核性胸膜炎8例），兩組間在性別、年齡、肺結(jié)核分型方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性（經(jīng)x2檢驗，P>0.05）。入選病例用藥前無肝炎病史，無轉(zhuǎn)氨酶升高史，未用過潛在性肝損害藥物，乙肝表面抗原陰性，無酗酒史，但在使用抗結(jié)核藥物過程中出現(xiàn)惡心、厭油膩食物、肝區(qū)疼痛、黃疽等：血清學(xué)檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高：屬輕、中度肝損害：并排除其他原因引起的肝損害。

1.2 診斷依據(jù)及入選標(biāo)準(zhǔn) 初發(fā)結(jié)核病的診斷依據(jù)為1998年制定的中國結(jié)核病肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，無嚴(yán)重高血壓、心臟病、糖尿病病史，無藥物過敏史及肝病史，抗結(jié)核治療前檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），結(jié)果在正常范圍內(nèi)，乙型肝炎表面抗原陰性，血、尿常規(guī)檢查及心電圖檢查均正常患者。

1.3 化療方法 兩組病例的化療方案均采用短程化療方案：2H3R3Z3E3/4H3R3聯(lián)合療法，療程為6個月，常規(guī)劑量，實施全程督導(dǎo)至療程結(jié)束。治療組加用水飛薊賓葡甲胺片0.2g/次，3次/d預(yù)防肝損傷；對照組服用肌苷片、聯(lián)苯雙酯等普通護(hù)肝藥。兩組分別于化療前及化療后的每兩周復(fù)查一次肝功能，如出現(xiàn)異常改為一周復(fù)查一次直至正常，密切觀察兩組病例并對結(jié)果進(jìn)行分析。

1.4 停用抗結(jié)核藥物標(biāo)準(zhǔn)及護(hù)肝治療原則 參考發(fā)生藥物性肝損傷的停藥原則[2.4]：①輕度肝損傷：患者無癥狀或有輕度腹脹、納差、乏力，無黃疸。患者ALT值輕度升高（40u/L≤ALT≤100u/L）或中度升高（100u/L≤ALT≤200u/L），繼續(xù)使用抗結(jié)核藥物，在短期內(nèi)給予硫普羅寧腸溶片聯(lián)合護(hù)肝片強(qiáng)化保肝治療。每周查驗肝功能。②重度肝損傷：經(jīng)加強(qiáng)保肝治療患者臨床癥狀未見明顯改善，仍有厭食、乏力、腹脹、惡心、嘔吐、伴發(fā)熱、皮疹、肝腫大及全身變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)黃疸或Aul≥200u/L，立即停用抗結(jié)核藥物。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)肝功能損害指標(biāo) 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、A/G（ALB/GLB）、血清總膽紅素（TBIL）。療效評定等級包括：（1）顯效：臨床癥狀、體癥消失或明顯改善；（2）有效：臨床癥狀，體癥有所好轉(zhuǎn)；（3）無效：臨床癥狀，體癥無改善或病情惡化。總有效率為顯效率與有效率之和。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料采用x2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較，治療組經(jīng)水飛薊賓葡甲胺片治療后，血清ALT及TBIL值下降非常明顯，與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），對照組血清ALT及TBIL均有下降，兩組差值有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

3 討論

利福平、異煙肼、吡嗪酰胺是WHO推薦的肺結(jié)核短程化療的基本藥物。但這三種藥物對肝功能都有一定的影響，可能導(dǎo)致肝功能異常甚至藥物性肝炎。這三種藥物聯(lián)臺較以H或H+R為主方案的肝損害發(fā)生率高、程度重[5]因此對結(jié)核患者選用合適的護(hù)肝藥物能預(yù)防藥物性肝損害的發(fā)生或降低肝損害的程度，對臨床治療有十分重要的意義。抗結(jié)核藥如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫異煙肼、丙硫異煙胺， 這些藥物及其代謝產(chǎn)物可造成肝細(xì)胞直接損害和間接損害[6]。主要是因為其代謝產(chǎn)物在肝臟蓄積， 產(chǎn)生高活性的毒性物質(zhì)使正常的酶代謝失活， 干擾了蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)的生物性能，從而使肝臟的生物膜破壞，引起肝臟損害。有學(xué)者將抗結(jié)核藥物所致肝損害具體作用機(jī)理歸納為：（1）干擾肝細(xì)胞內(nèi)代謝過程，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪變和壞死；（2）通過毒害肝細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死；通過免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，活性代謝物導(dǎo)致分子病變，藥物的相互作用[7]。

水飛薊素是從菊科草本植物水飛薊果實中提取分離而得的一種黃酮類化合物， 水飛薊賓是水飛薊素中具有生物活性的主要成分，為抗氧自由基活性物質(zhì)， 具有防止四氯化碳CCL4 ）誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用， 使CCL4 對脂質(zhì)的共價結(jié)合明顯減少， 從而發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用[8]。水飛薊賓還能促進(jìn)細(xì)胞DNA及結(jié)構(gòu)蛋白等的合成， 從而促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生[9]。水飛薊賓葡甲胺片是水飛薊賓與葡甲胺反應(yīng)制成的水溶性衍生物，含有治療作用的水飛薊賓分子量：666.67）是有活性的化合物，能保護(hù)肝細(xì)胞膜，對某些肝細(xì)胞器能起保護(hù)和促生功效，是一種較好的保護(hù)肝臟免受藥物損害的藥物，可考慮臨床推廣，本臨床觀察也證實了這一點。

參考文獻(xiàn)：

[l] 張培芝.應(yīng)重視肝臟疾患時抗結(jié)核藥物肝損害.中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，2l（11）：64_3.

[2] 謝惠安，陽國太，林善梓，等.現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)，2000.17l一236.北京：人民衛(wèi)生出版社

[3] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會.中國結(jié)核病分類法.中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，2l（12）：716—717.

[4] 程香普.藥物性肝病51例臨床分析.臨床薈萃，2004，19（8）：451.452.

[5] Steele M，Burk RF，Desprez RM.Toxic hepatitis With isoniazid and rifampin a meta-analysis.Chest，1991，99：465—471.

[6] 袁慧， 謝麗娟.抗癆藥物引起的副作用604例臨床分析[J].中國抗癆雜志，2000，3（4）：154-156.

[7] 曲延文，郭穎，趙桂東.抗結(jié)核藥所到肝損害發(fā)生機(jī)制及防治.中國防癆雜志，2001（1）：56-58.

[8] 孫鐵民，李銑.水飛薊素藥理研究進(jìn)展.中草藥，2000，31（3）：229.230.

[9] 于樂成，顧長海.水飛薊素藥理學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，200l，21（8）：493-494.）