口服降糖藥的研究進展

【摘 要】對降糖藥的國內外研究概況進行介紹， 分類介紹口服降糖藥物的進展和臨床應用概況，并評價其療效，借以指導其臨床正確的應用及合理的個性化選擇，以期為降糖藥的開發研究及臨床醫師合理選用提供參考。

【關鍵詞】糖尿病；口服降糖藥；研究進展

【中圖分類號】R587 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）01-0240-02

隨著社會的進步，生活水平的提高，生活節奏的加快，人們的體力活動逐漸減少，同時還存在營養過剩、人口老齡化等一些問題，高血壓、糖尿病等一些慢性病的患病者正逐年上升，而且還出現低齡化的趨勢，中國糖尿病患者已超過6000萬人，而且每年還以75萬人的速度增長，居世界第二[1]。糖尿病（ DM） 是嚴重危害人類健康的常見病， 目前常用食療、口服降糖藥或胰島素治療.隨著對DM的不斷認識，對降糖藥物的研究亦深入到控制葡萄糖代謝， 增強胰島素受體敏感性， 抑制胰島素抵抗及蛋白質非酶性糖基化，減少脂肪酸氧化代謝等方面，因而已有不少新型的降糖藥物用于臨床評價和治療[2]。2005年國際糖尿病聯盟（ IDF）頒布了《全世界Ⅱ型糖尿病治療指南》，要求空腹血糖<6.0 mmol/L及餐后1～2 h血糖高峰< 8.0 mmol/L。正常的情況下，攝入葡萄糖后人體通過3種機制維持正常葡萄糖水平：①刺激胰島β細胞增長胰島素分泌； ②胰島素抑制內源性（主要是肝臟）葡萄糖產生；③胰島素刺激周圍組織（主要是肌肉組織）對葡萄糖的攝取。Ⅱ型糖尿病患者由于胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷，維持正常血糖的機制遭到破壞而導致血糖的升高[3]。由于肝臟組織對胰島素抵抗，胰島素抑制肝臟產生葡萄糖能力減弱，使肝臟產生及糖原異生增加導致空腹高血糖，同時，肌肉組織對胰島素刺激肌肉攝取葡萄糖能力下降，導致餐后血糖過高[4]，本文將對DM 治療藥的研究進展做一概述。

1 按照藥物的作用機理，主要口服降糖藥分為4類

1.1 促進胰島β細胞分泌胰島素的藥物

1.1.1 磺脲類口服降糖藥（ SU）

降糖機制： 此類藥物能促進胰島素（RI）的分泌，降糖作用肯定， 被廣泛應用于非肥胖2型糖尿病患者.磺脲類藥物能特異地抑制胰島B細胞上的K-ATP 通道，使其關閉，B細胞去極化，鉀通道關閉， 鉀離子停止內流，鈣通道打開，鈣離子內流，從而促進RI分泌。此外，磺脲類藥物尚可通過活化蛋白激酶C，作用于B細胞的分泌結構，直接促進B細胞的排粒作用進而促進RI分泌[5]。刺激胰島β 細胞分泌胰島素，減少肝糖元的分解，緩解胰島素受體后缺陷，增加靶細胞胰島素受體數量。磺脲類降糖藥口服后均經過肝臟代謝、腎臟排泄（ 只有格列喹酮是經過消化道排泄）。故首選于本身胰島素分泌功能差的患者。本類藥物主要刺激胰島素細胞并促進胰島素釋放增加，主要用于單用飲食治療不能控制的輕中型糖尿病[6]。

磺脲類口服降糖藥（SU ）： 適用于食療、運動、減重仍不能控制的非肥胖的2型DMP.第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲（， 第二代的格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列波脲、格列喹酮由于作用強、劑量小、不良反應相對較少， 已廣泛應用于臨床。格列喹酮主要從膽汁排泄， 可改善腎臟血流， 較少引起腎功能障礙， 適用于腎功能輕、中度不良的DMP。第三代的格列美脲除具有一二代的作用機制外，還能增加組織對INS 的敏感性而發揮降血糖作用[7～8]，文獻報道[9]本品與同類其它藥相比，具有起效快、作用強、持續時間長、劑量小、安全低毒等特點，本品每日1 次與每日2 次口服用藥療效相同，與格列本脲相比，本品較少引起低血糖，14周的研究實驗表明，格列美脲1，4和8 mg 每日用藥1 次對2型DMP治療效果良好[10]。

1.1.2 非磺脲類藥物

降糖機制：作用機制與磺酰脲類相似，不同之處主要表現在胰島β細胞上結合點不同，與胰島β細胞膜處依賴ATP 的鉀離子通道上的36Kda蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，β細胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促使胰島素分泌[11]。非磺酰脲類降糖藥：此類藥物作用機制與SU 類相似，但與胰島β 細胞膜上的結合位點不同，可促進第一時相INS分泌而不引發第二時相INS 分泌，其結合與解離具有快速靈活的特性，服用后30 min 內出現促INS分泌作用，故應在餐前0～30 min內服用，可有效控制餐后血糖.此類藥物在兩餐之間服用不會引起INS釋放，故對血糖水平維持均衡和保護胰島β細胞有重要意[12]，因此該藥又稱“餐時血糖調節劑”。此類藥物依從性好（進餐吃藥，不進餐不吃藥），肝腎毒性低，主要用于INS分泌第一時相障礙者、飲食不規律者、對SU 類藥物過敏者，更適宜合并冠心病的T2DM患者。服用該類藥物需注意：肝功能損害者慎用，T1DM、酮癥酸中毒患者禁用.此類藥物包括瑞格列奈（ 諾和龍）和那格列奈。與瑞格列奈相比，那格列奈與胰島β細胞結合更快，作用時間更短[13]。

1.2 增加外周組織攝取和利用葡萄糖的藥物

降糖機制：它并不能刺激胰島B細胞分泌RI，而是通過增加外周組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用，增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖等綜合作用，改善葡萄糖的代謝以達到降低血糖的作用，通過抑制葡萄糖的消化和吸收起作用.減少腸道葡萄糖的吸收抑制肝糖原異生， 增加外周組織無氧酵解， 對抗升血糖激素及促進胰島B細胞再生和功能恢復，主要包括二甲雙胍類。，

二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，因其能明顯降低糖尿病患者的血糖，并可減少糖尿病相關的血管并發癥的危險，減少糖耐量受損患者發展為糖尿病的發生率，且副作用較小，在2005年國際糖尿病聯盟（IDF）最新頒布的全球2型糖尿病（T2DM）治療指南中，二甲雙胍作為糖尿病特別是肥胖患者的首選治療藥物[14]。 二甲雙胍干預治療3年可使糖尿病的發生率降低31%。二甲雙胍能改善血脂的合成和代謝，降低血脂水平，抑制平滑肌增殖，改善內皮細胞功能和血管及心臟的舒張功能，對心血管具有保護作用。二甲雙胍可減少體質量，對控制血壓也有一定的作用[15]。二甲雙胍能針對糖耐量減低患者的基本缺陷，即胰島素抵抗和胰島素分泌異常進行治療，從而減輕糖代謝紊亂，防止糖耐量減低患者向糖尿病轉化，對減少糖尿病的發病率具有重要意義。二甲雙胍常見的不良反應主要是惡心、嘔吐、腹瀉、金屬味等消化道癥狀[16]。

1.3 α- 葡萄糖苷酶抑制劑類藥物

降糖機制：為抑制小腸刷狀緣上的α- 葡萄糖苷酶，使蔗糖（雙糖） 和寡糖、麥芽糖（多糖） 等向單糖（葡萄糖、果糖） 轉變的速度減慢，蔗糖（雙糖） 和寡糖的吸收減少80%，造成腸道葡萄糖吸收減緩而改變餐后血糖，在緩解糖尿患者餐后高血糖方面優于磺脲類藥。其“作用獨特，豁達大度，最佳搭檔，非他莫屬”。目前用于臨床的有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列托、乙格列酯等[17]。

目前應用臨床的主要有阿卡波糖、優格列波糖等。α-葡萄糖苷酶抑制劑在腸道內可競爭性抑制葡萄糖苷酶，減少多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，減少并延緩其吸收，從而降低餐后血糖、空腹血糖和糖化血紅蛋白，使全天的血糖平穩，同時夜間低血糖減少，間接減少慢性并發癥[18]。如果不進食碳水化合物，該類藥物就不影響餐后血糖，同時還可改善異常血脂，增加小腸胰高糖素多肽分泌，改善胰島素抵抗并且具有抗凝作用，不增加體重.因此，該藥有降低心血管疾病發生的風險。該類藥不但能降低餐后高血糖，拉平餐后血糖的高峰，還可減緩糖峰值的下降，使血糖晝夜趨于平穩，對易發生低血糖者尤為有益[19]。

1.4 提高靶細胞對胰島素受體敏感性的藥物

降糖機制：此類為噻唑烷二酮類藥物，是胰島素增敏劑，目前上市的主要有羅格列酮、吡咯列酮等。其通過激活脂肪組織中的過氧化物酶體增殖激活受體r （ PPARr）使組織細胞內FFA降低，抑制腫瘤壞死因子2α（ TNF2α）活性，增強葡萄糖轉運蛋白（ GLUT） 24活性來提高肌肉和肝臟組織對胰島素敏感性而降低血糖，降低胰島素抵抗可長期調控患者的血糖和血脂，從而降低導致β細胞功能進行性衰竭的糖、脂毒性而保護β細胞功能[ 3 ]。

噻唑烷二酮可降低內源性胰島素和游離脂肪酸水平，降低血壓，調節異常血脂，脂肪重新分布，減少尿蛋白，減少冠狀動脈平滑肌細胞的增殖，降低血清的反應蛋白和基質金屬蛋白MMP29等危險因子，以預防和減少糖尿病心血管疾病發生的危險性。臨床研究表明，羅格列酮每日4 mg或8 mg口服，可使2型糖尿病患者空腹、餐后血糖下降，并可維持降糖效果達30個月以上[ 20]。Pavo I等[ 21 ]在吡咯列酮研究中發現：吡咯列酮治療組比二甲雙胍治療組效果好，并增強患者的胰島素敏感性。Fullert S等[ 22]則經過實驗認為2型糖尿病伴高血壓者應用吡咯列酮最為合宜。

2 聯合用藥

2.1磺脲類+雙胍類可增加胰島素作用靶組織對葡萄糖的利用和攝取，抑制肝糖原的分解及糖異生，提高胰島素敏感性。

2.2磺脲素或雙胍類+ 一葡萄糖苷酶抑制劑研究發現，阿卡波糖聯合磺脲類或雙胍類能安全有效控制患者的血糖濃度。

2.3雙胍類，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑+胰島素長期服用磺酰脲類促使胰島功能進行性減退，餐后2 4\"，Bf血糖（PBC）高于10 12mmol/L時對血糖不宜控制。

2.4磺脲類+胰島素增敏劑磺脲類藥物的耐藥產生可能是該藥持續地刺激胰島素分泌，加量胰島素抵抗，也可能是B細胞功能進一步惡化及磺脲類受體下調所致，胰島素增敏劑可增加胰島素的敏感性，減少內源胰島素的需要量。

2.5二甲雙胍+ 一糖苷酶抑制劑合用有協同作用，但易出現中國臨床醫藥研究雜志2008年總第，93期低血糖現象，或合用時酌情減量。

2.6胰島素+口服降糖藥研究發現，二者聯合應用較單獨應用胰島素治療更加有效。

2.7一糖苷酶抑制劑+胰島素或磺酰脲類聯合應用可增加發生低血糖的危險。

原則上應使用一種降糖藥，酌情增至足量。如仍不能有效控制血糖，則需及時更換藥物或采用聯合用藥。不同種類降糖藥聯合應用，可以彌補單一藥物治療的不足或發揮各藥的優點，使得藥效相加或協同作用并降低不良反應.聯合用藥時應根據不同降糖藥物的藥理機制合理組合。如SU + MET： 聯用可抵消SU 藥引起的體重增加。SU +噻唑烷酮類： 聯用可能會使低血糖和體重增加的發生率增加，應減少SU 藥的用量.MET + 噻唑烷酮類： 二者作用互補，MET 克服噻唑烷酮類增加體重的缺點，在防治心血管疾病方面有良好的作用。非磺酰脲類+ MET ： 對控制血糖更為理想，對體重無影響，且低血糖的發生率較低.MET + AGI：二者作用相加，但胃腸道不良反應可能會加重。至于幾種同類藥物聯合應用，理論上不可取，應避免使用.糖尿病的綜合治療目標為全面控制代謝紊亂， 嚴格控制血糖、血壓、血脂和體重， 預防或延緩并發癥的發生。起始治療時， 如H bA1c< 9%， 可用單一藥物治療； 3 個月后如H bA1c>6. 5%， 仍應聯合用藥或用胰島素治療如HbA1c≥ 9%， 應聯合用藥或胰島素治療[23]。MET 和生活方式作為第1 步治療，若血糖未達標， 應聯合使用其他降糖藥物.MET 可與胰島素促泌劑、糖苷酶抑制劑、格列酮類藥物及胰島素聯合應用。MET 與α-糖苷酶抑制劑聯合應用可以兼顧空腹血糖和餐后血糖的綜合控制。胰島素促泌劑可與二甲雙胍、TZDs、α-糖苷酶抑制劑、胰島素聯合應用， 胰島素促泌劑與雙胍類聯用， 適用于體型偏胖的患者， 對降低空腹和餐后血糖均有效。α-糖苷酶抑制劑可與胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類藥物、二甲雙胍等聯合應用。單獨應用胰島素治療血糖控制不穩定者， 加用阿卡波糖可節15%- 20%的胰島素用量。應選擇具有機制互補的藥物， 改善胰島素分泌不足和作用缺陷方面的異常， 提高療效， 減少不良反應。聯合用藥不宜超過3 種， 血糖控制仍不佳時就應盡早聯用胰島素或使用胰島素替代治療[24]。

3 展望

對糖尿病的治療中，到目前為止，還沒有發現能夠根除的藥物，糖尿病治療的最終目標不僅是使血糖長期穩定控制正常或接近正常水平，而且是要從根本上糾正代謝紊亂，防止或延緩各種并發癥發生發展。由于引起糖尿病的因素復雜，藥物治療的個體差異，治療糖尿病的各類藥物有不同的作用模式和作用部位，對藥物的選擇要考慮各種藥物的優越性和安全性， 根據患者的具體情況選用不同的藥物治療方案，使藥物使用個體化，有助于改善糖尿病的代謝異常和防止并發癥，達到最佳的治療效果。隨著醫藥科學的飛速發展及對糖尿病研究的不斷深入，將會有更多各具特色的降糖藥物問世，使糖尿病的治療提高到一個新的水平，從而使糖尿病患者的生活質量進一步提高。

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