結(jié)核病患者出現(xiàn)藥物性肝病相關(guān)因素分析

【中圖分類號】R978.3 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）01-0315-02

藥物性肝病（ drug induced hepatotoxicity，DIH ） 是指使用某種或幾種藥物后，由于藥物或及其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損傷。藥物性肝病可以表現(xiàn)為任何類型的急性或慢性肝臟疾病，但以急性肝損害最常見，約占報告比例的90%以上，少數(shù)可以發(fā)生暴發(fā)性或重型肝功能衰竭。近年來藥物性肝病越來越引起人們的關(guān)注，其中尤以抗結(jié)核藥物所致的肝損害報道較多。我國是結(jié)核病高發(fā)區(qū)，因抗結(jié)核藥物需要聯(lián)合及長期應(yīng)用，因此在發(fā)揮殺滅結(jié)核分枝桿菌作用的同時不可避免地出現(xiàn)一定程度的藥物不良反應(yīng)；藥物性肝病是結(jié)核病人停止化療最常見的原因之一。因此，了解抗結(jié)核藥物致肝損害的影響因素至關(guān)重要，本研究通過對我院3年來收治的初診結(jié)核病患者使用抗結(jié)核藥物致藥物性肝病相關(guān)因素進行分析， 以總結(jié)其發(fā)病特點。

1 一般資料

病例來自于我院2009年1月- 2012年12月在我院呼吸病區(qū)住院治療并診斷為肺結(jié)核的患者，共計744例。所有患者均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)并給予聯(lián)合抗結(jié)核治療，抗結(jié)核治療前連續(xù)兩次檢查肝功均在正常范圍內(nèi)，抗結(jié)核治療采用標(biāo)準(zhǔn)方案：2HRZ（E）/4HR。抗結(jié)核治療后每半個月監(jiān)測1次肝功，參照藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將3個月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或（和）膽紅素升高的患者診斷為藥物性肝病，共計116例。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2008年中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2.2 藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn) ①用藥開始后5～90天，出 現(xiàn) 肝 功 能 損害；②首發(fā)癥狀主要有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)；③外周血嗜酸性粒細胞≥6%；④藥物敏感試驗（淋巴細胞培養(yǎng)試驗、皮膚試驗）為陽性；⑤再次用藥時又發(fā)生肝損害。凡具備有上述①②或①①③可擬診，①④或①⑤可確診[2]。

3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 18. 0 統(tǒng)計分析軟件，計量資料均由 表示，比較用本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 不同性別患者藥物性肝病發(fā)生率的比較

男性450例，女性294例，發(fā)生肝損害例數(shù)分別是81例和例，分別是18.00%和11.90%，兩組患者發(fā)生肝損害比例的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：男性肺結(jié)核病患者抗結(jié)核治療中更容易出現(xiàn)肝損害。

4.2 不同年齡段患者藥物性肝病發(fā)生率的比較

<20歲77例，20—40歲223例，40—60歲348例，≥60歲96例，發(fā)生肝損害人數(shù)分別是14例、26例、51例、25例，發(fā)生率分別是18.19%、11.66%、14.66%和26.04%，四組之間患者肝損害發(fā)生率的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），故認為不同年齡段患者抗結(jié)核治療時，肝損害的發(fā)生率不同。60歲以上人群發(fā)生肝損害的概率較高，20歲以下次之。結(jié)論：60歲以上肺結(jié)核病患者抗結(jié)核治療中更容易出現(xiàn)肝損害。

4.3 有無飲酒史患者藥物性肝病發(fā)生率的比較

有飲酒史287例，無飲酒史457例，發(fā)生肝損害人數(shù)分別是68例和例，發(fā)生率分別是23.69%和10.50%，兩組患者發(fā)生肝損害比例的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：有飲酒史的肺結(jié)核病患者抗結(jié)核治療中更容易出現(xiàn)肝損害。

4.4 不同類型肺結(jié)核病患者藥物性肝病發(fā)生率比較

原發(fā)性肺結(jié)核5例，血型播散性結(jié)核20例，繼發(fā)性肺結(jié)核485例，結(jié)核性胸膜炎135例，肺外結(jié)核99例，發(fā)生肝損害人數(shù)分別是1例、11例、57例、24例和23例，發(fā)生率分別是20.00%、55.00%、11.75%、17.78%和23.234%，五組患者之間肝損害發(fā)生率的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），故認為不同肺結(jié)核病類型患者抗結(jié)核治療時，肝損害的發(fā)生率不同。其中血型播散性肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療中發(fā)生肝損害的概率最高。結(jié)論：血型播散性肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療中更易出現(xiàn)肝損害。

4.5 有無肝病患者藥物性肝病發(fā)生率的比較

HBsAg或HCVAb陽性85例，HBsAg和HCVAb均陰性659例，發(fā)生肝損害人數(shù)分別是39例和77例，發(fā)生率分別是45.88%和11.68%，兩組患者發(fā)生肝損害比例的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：有乙肝或丙肝感染的肺結(jié)核病患者抗結(jié)核治療中更容易出現(xiàn)肝損害。

5 分析討論

藥物性肝病是由藥物及代謝產(chǎn)物的毒性作用或機體對藥物產(chǎn)生的過敏反應(yīng)引起肝組織炎癥，進而引起肝臟損害。臨床上多由藥物用量過大、聯(lián)合用藥以及長期用藥引起。按照受累部位不同可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型三種。國外報道藥物性肝病的發(fā)病率占所有藥物反應(yīng)的10%-15%，并呈上升趨勢[3]。美國15%-25%的爆發(fā)性肝衰竭均由藥物引起，其病死率高達50%。

抗結(jié)核藥物治療需要長期、聯(lián)合應(yīng)用。在抗結(jié)核治療中，幾乎所有的抗結(jié)核藥物均具有潛在的肝毒性，因此肝損害是其最常見的不良反應(yīng)，是引起結(jié)核病治療失敗的關(guān)鍵。抗結(jié)核藥物引起肝損害的機制主要為內(nèi)源性肝毒性和特異質(zhì)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肝細胞變性、壞死和肝內(nèi)淤膽。

本文通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)：男性、老年、血型播散性肺結(jié)核、飲酒史以及合并乙肝和丙肝的肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中更容易出現(xiàn)肝損害。分析原因如下：1.男性容易發(fā)生肝損害，考慮與本地區(qū)男性有飲酒嗜好有關(guān)，乙醇可使消化道血管擴張， 增加藥物的吸收， 同時乙醇作為許多藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑， 可降低藥物療效， 增加藥物不良反應(yīng)，增加肝臟的損害。2.老年患者容易發(fā)生肝損害，可能因為老年人肝臟流量減少，肝細胞功能下降，白蛋白含量減少，與藥物的結(jié)合能力降低，對藥物的吸收及排泄能力減弱，加上機體適應(yīng)能力下降引起耐受性的降低，進而發(fā)生肝損害。3.乙型、丙型肝炎患者是結(jié)核病的易感人群，有研究發(fā)現(xiàn)同時合并乙型或丙型肝炎的結(jié)核患者肝損害發(fā)生率更高。總之，男性、老年、血型播散性肺結(jié)核、飲酒史以及乙肝、丙肝病毒性肝炎患者是肺結(jié)核出現(xiàn)藥物性肝損害的高危人群，在臨床肺結(jié)核的治療過程中，對于此類患者，我們應(yīng)該盡早采取有效的措施以減少藥物性肝損害的發(fā)生。

參考文獻：

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[M].北京.人民衛(wèi)生出版社，2008

[2] 陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué)[M].北京.人民衛(wèi)生出版社，2004.1863-1865

[3] Masubuchi Y，Bourdi M，Reilly TP，et al Role of interleukin liver disease.Biochem Biophys Res Commun，2003，304：207