新生兒窒息急性腎損傷早期診斷標準研究進展

【文獻標識碼】B 【文章編號】1004-7484（2014）01-0357-02

新生兒窒息是導致新生兒患病和死亡的主要原因，其定義為胎兒因缺氧發生宮內窘迫或娩出過程中引起的呼吸、循環障礙，其本質是氣體交換不能正常進行，導致氧分壓下降、二氧化碳分壓增高和出現酸中毒。據統計數據顯示.新生兒窒息的發生率在活產嬰兒中為1‰～10‰[1]，新生兒窒息可導致多器官功能障礙，并可使血流重新分配以保證腦、心臟、腎上腺等重要器官的血流灌注，而此時腎臟、胃腸道、皮膚等的灌注量相應下降，因而新生兒窒息后較易發生急性腎損傷（acutekidney injury，AKI）[2]。據統計新生兒窒息后并發急性腎損傷的發病率可達50%以上，由于新生兒時期生命較弱，對外界的刺激抵抗力差，一旦并發急性腎損傷后，其并發其他疾病的可能性及死亡率均大大提高[3]。迄今，尚無有效治療AK I藥物，一旦發生AKI，臨床上只能采取支持治療，等待腎功能的恢復。因此，早期診斷及早期治療是防治AKI的最佳策略。尋找新的、更加敏感的早期診斷標志物就更加迫在眉睫。2005年，美國腎臟病學會已明確將尋找AKI早期診斷生物標志物作為其首要研究工作。

1 新生兒期SCr與AKI

在新生兒時期許多因素都可能對SCr值產生影響。首先，新生兒出生72 h內的SCr水平主要反映的是其母親的SCr水平，因而它不適宜作為評價新生兒生后即刻的腎功能水平[4]。其次，在SCr還未出現變化時新生兒腎小球濾過率（GFR）就可出現明顯變化，且新生兒出生后為了迅速適應宮外環境其GFR/SCr的比值會出現顯著的變化[5-6]。此外，如發生高膽紅素血癥時，使用常規檢測SCr的方法往往會低估其真實水平，尤其是在出生后第1周內[7]，這些因素都將影響SCr作為新生兒AKI判斷指標的準確性和敏感性。由于在新生兒階段發生的多為非少尿型腎功能衰竭，而作為判斷AKI的另一臨床指伍，出現少尿作為新生兒AKI的判斷指標也是值得推敲的。正是由于存在以上這些缺陷，目前國際上對新生兒AKI的診斷及分級標準尚無統一意見，因此，一些研究者也開始探求一些新的具有更好敏感性和特異性的生物學指標。

2 新的AKI早期診斷的生物學指標

由于SCr和尿量受年齡、性別、種族、機體營養狀態、疾病和藥物等多種因素的影響，且SCr的變化常滯后于腎功能的實際變化，不能及時反映AKI的發生、進展及恢復過程。因而作為AKI的早期診斷指標存在一定的缺陷。因此，我們有必要探尋新的、受外界因素影響小的、能在AKI發生的早期即作出判斷的敏感性和準確性均高且易于進行臨床檢測的生物學指標。

2.1 中性粒細胞明膠酶相關性脂質運載蛋白（Neutrophil Gelatinase—Associated Lipocalin，NGAL）

NGAL是Kjeldaen等1993年在中性粒細胞中發現的一種分泌性蛋白，又稱載脂蛋白一2，屬于載脂蛋白超家族，是一個25kDa的蛋白質，與來自中性粒細胞的明膠酶共價相連，為一種中性粒細胞繼發性顆粒蛋白。正常情況下低水平表達于人的腎臟、肺臟、胃和結腸，其主要的生物學作用有參與炎癥趨化和免疫應答、腫瘤的發生和發展、腎小管上皮的形成與修復。當腎組織上皮細胞受到缺血或毒性等損害刺激時，NGAL在早期即被誘導大量表達[8]。有報道證[9]實在缺血性腎損傷時NGAL基因和蛋白顯著上調，而血和尿中NGAL是最早和最穩定出現的蛋白質之一，并易于從標本中檢出。因而可考慮將NGAL作為診斷AKI的早期生物學指標。且該報道已證實在心肺旁路術后，血和尿NGAL在數小時內即有顯著增高，而SCr則在l～3 d后才升高，可見與SCr相比作為AKI的早期診斷指標NGAL具有更高的敏感性。不過，在LAVERY等 對20 例早產兒尿NGAL基礎水平的研究中發現，尿NGAL的高低與出生體重及胎齡呈負相關。大量實驗研究表明，NGAL是AKI早期新型、敏感的生物標志物，但需注意的是首先NGAL系上皮細胞損傷后誘發產生的，血、尿NGAL可能受患兒疾病狀況的影響，其次NGAL準確度易受尿路感染等因素的影響，此外目前臨床還缺少較為成熟的檢測手段。因此，NGAL能否取代肌酐成為公認的AKI診斷指標，需要我們進一步探索。

2.2 腎損傷分子1（kidney injury molecular—1，KIM—1）

KIM—l在正常腎組織中幾乎不表達，而在 近端腎小管受損后其表達則顯著升高并可進入尿液。有研究發現，尿KIM—1在腎小管發生輕微損傷時即有升高，提示其可作為腎損傷的敏感標志物[10]。一項國外研究發現，KIM—1 每升高1U，急性腎損傷的發生機率可上升12倍[11]。因此，KIM—1 可作為早期診斷AKI的生物標志物，與NGAL比較，KIM—1具有更強的特異性，不易受尿路感染等其他因素的干擾。現有的國內外文獻表明，接受心臟手術的患兒術后2小時NGAL就出現升高，在6小時后開始逐漸下降，而KIM—1在12小時后才逐漸升高，兩者在急性腎損傷病程中存在時間序貫性和互補性舊。不過，尿KIM—1作為AKI的早期診斷指標的研究多為小樣本單中心，與NGAL等其他新的生物學標志物相比是否具有明顯優勢也還需大量臨床研究加以證實。

2.3 白介素18（Interlukin 18，IL—18）

IL—18分布于腎臟、胰腺、肝臟、肺、骨骼肌、脾臟等組織，是急性腎小管損傷后釋放的一種前炎性因子，當近端腎小管受損傷時，尿中IL—18明顯增高，這與KIM—1是相似的。一項關于新生兒心肺旁路術后AKI的研究顯示IL—18也有顯著升高；且尿NGAL于術后2 h開始升高，6 h達高峰，IL—l8于術后6 h開始升高，12 h達高峰，兩者均可獨立預測AKI 。但近來也有關于兒童危重癥的研究報道，無敗血癥的AKI患兒早期IL—18升高明顯，而患敗血癥的患兒升高不顯著，這也提醒我們，作為一個新的生物學指標，還需在不同人群不同疾病背景下進行大量臨床研究，以進一步證實其作為AKI早期診斷標志的敏感性和特異性。

3 展望

目前，關于NGAL、KIM—1、II —18、Cys C等新的AKI早期診斷標志的研究雖已取得了一定進展，但主要還是針對成人及兒童的研究。對于早產兒，隨著出生后腎功能的完善，新生物學指標的基礎值也隨之變化，這無疑增加判斷新生兒AKI的難度 。而關于這些新生物學標志在新生兒階段基礎值的正常范圍的研究還很少見，這也為我們今后進一步研究新生兒AKI提供了另一方向。此外，由于這些新的生物學標志自身的特性及受外界影響因素的不同，其在早期診斷AKI的敏感性和特異性上也有所差異，單一使用某一指標判斷AKI或多或少存在一定缺陷，但他們之間是可以相互補充的，多個標志物聯合診斷是早期診斷AKI的趨勢。盡管目前尚缺乏較為統一的新生兒AKI早期診斷意見，但相信通過更科學完善的研究設計、大量大樣本多中心的臨床試驗，會找到更好更符合新生兒生理特點的AKI的早期診斷指標及判斷標準。

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