呼吸機相關性肺損傷的研究進展

【摘要】機械通氣是搶救危重病人的重要手段之一，但其也可誘發或加重肺損傷，即可能導致呼吸機相關性肺損傷（VILI）。因此，研究VILI的發病機制對防治VILI的發生有著重要的意義。

【關鍵詞】呼吸機;機械通氣;肺損傷;炎癥

【中圖分類號】R-1 " "【文獻標識碼】B " "【文章編號】1671-8801（2014）11-0349-02

如今，呼吸機的使用已越來越普遍，機械通氣（MV）已成為搶救危重病人的重要手段之一。但機械通氣又能誘發或加重肺損傷，即機械通氣所致肺損傷（VILI）。近年來研究VILI的發生機制很多，現在認為VILI的發生與呼吸機的使用不當及細胞因子與炎性介質的產生有關。

機械通氣分為氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷。前三者屬機械性肺損傷，主要是指在跨肺泡壓力和/或剪切力的牽拉作用下，肺泡和肺泡毛細血管過度擴張所致：氣壓傷是指因高氣道壓使氣體進入肺泡以外的部位，造成的張力性氣胸、皮下氣腫、縱隔氣腫、間質性肺氣腫、氣腹等嚴重并發癥;容積傷是因大潮氣量機械牽拉致肺泡過度擴張引起的肺損傷;肺不張傷則是指低容積性肺損傷。這三者中容積傷較常見。生物傷主要是指因細胞因子和炎癥介質所致的肺損傷，它是VILI的本質，故機械性肺損傷和生物性肺損傷二者相輔相成。現將一些有關的研究進展進行概述如下：

1 呼吸機的使用

機械通氣分為容量控制型（VCV）和壓力控制型（PCV）。氣道峰壓（PIP）是機械通氣的直接動力，是呼吸機送氣過程中的最高壓力，主要用于克服氣道的粘性阻力和胸廓與肺的彈性阻力。大潮氣量通氣可以使VILI加重，使凋亡細胞的細胞壞死數增加，中性粒細胞移行至肺，MIP-2產生，微血管通透性增加，信號轉導通路激活。而小潮氣量通氣策略可明顯降低ARDS患者的死率[1]。

2 細胞信號轉導機制

細胞信號轉導通路常見的有胞膜陽離子通道、細胞膜整合素受體與胞外基質信號轉導通路以及經典的MAPK通路（p38、ERK1/2、JNK、 ERK5通路）等。

2.1 胞膜陽離子通道：

它在VILI的發生中起著非常重要的作用，其中Ca2+離子通道尤為重要。機械牽拉激活了細胞膜上的張力敏感性陽離子通道，導致細胞內Ca2+大量內流，血管通透性升高，從而進一步加重肺水腫[2]。

2.2 整合素受體介導機制：

整合素是一類重要的細胞表面受體， 它是一種跨膜信號分子， 通過特有的信號轉導途徑傳遞相關信號， 參與調節細胞的粘附、生長、增殖、分化、細胞存活與凋亡、基因表達等多項生物學功能。在介導細胞粘附的同時，整合素還激活、放大、加重炎癥反應。

2.3 MAPK通路 （p38、JNK、ERK1/2、ERK5）：

NF-κB是一種幾乎存在與所有細胞的轉錄因子，可調控TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP等細胞因子，還可與轉錄因子相互作用共同調節VILI的炎癥反應。MAPK通路通過不同途徑最終激活NF-κB，從而進一步激活一系列炎癥因子的產生和炎性細胞的聚集，因此MAPK通路在炎癥反應中起著重要的作用。

3 細胞因子

是指由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成、分泌的具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。它主要調節免疫應答、參與細胞分化發育、介導炎癥反應、刺激造血功能并參與組織修復等。參與VILI的炎性因子有下列幾種：

3.1 TNF-α：

TNF-α在炎性反應中起著始動作用，其還能誘導IL-1、IL-8、IL-6等的產生，很所研究已表明，在大潮氣量通氣早期TNF-α明顯增加，后期逐漸下降。

3.2 IL-1：

IL-1與TNF-α共同啟動炎性反應。IL-1可激活血管內皮細胞，增加血管通透性，增加炎性介質的釋放，誘生或上調血管內皮細胞表達粘附因子，吸引PMN聚集。

3.3 IL-6：

它可促進B細胞增殖分化和分泌抗體，促進肝合成急性期蛋白，并作為內源性致熱源參與炎癥反應。體內IL-6達到一定濃度時，其可可直接損傷血管內皮細胞，促進細胞黏附，微血栓形成，造成肺損傷。

3.4 IL-8：

IL-8是中性粒細胞肺部浸潤的主要趨化因子，能趨化中性粒細胞、T淋巴細胞等到達炎癥部位，造成多種炎癥遞質的釋放。在ARDS患者血清IL-8水平顯著增高時，IL-8的水平可作為ARDS預后的指標，在哮喘患者中IL-8的水平也明顯升高[3]。

3.5 MIP-2：

嚙齒類動物不產生IL-8，MIP-2在嚙齒類動物中是IL-8的同系物，作用與IL-8相同。在高潮量通氣時在體內通過激活ASK1/JNK/AP-1使MIP-2產生，中性粒細胞移行至肺，氣道上皮細胞凋亡，從而引起肺損傷[4]。

3.6 IFN：

分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ三種，參與固有免疫應答。IFN-γ除了有抑制病毒感染的作用外，還有廣泛的促炎性反應效能。IFN-γ中樞作用是啟動循環及組織巨噬細胞，誘導自然免疫應答中其他促炎蛋白的表達，從而導致急性肺損傷。

4 VILI治療進展

VILI不僅會加重肺損傷，還可導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），嚴重危害人類健康。我們可以通過以下幾種途徑防治VILI：

（1）通過調節呼吸機的使用，根據個體差異及肺損傷的程度采取合適的潮氣量與PEEP控制PIP。

（2）抑制細胞信號傳導通路，抑制促炎性因子的過度分泌從而減輕肺損傷。

（3）用抗TNF-alpha抗體或糖皮質激素，抑制炎癥反應。

（4）通過增加肺表面活性物質減輕肺水腫。

（5）吸入一氧化氮，選擇性擴張通氣肺泡周圍肺血管，糾正VILI時通氣/血流比例失調，減少肺內分流，改善氧合。

（6）液體通氣，利用對肺組織無損害也不會被吸收的一種全氟碳化合物注入肺內，可顯著增加通氣時氧的攝取和二氧化碳的排除，并降低肺泡表面張力，增加肺順應性。

5 小結

機械通氣引起肺損傷的途徑很多，就目前研究情況而言，有的可以避免有的則無法消除，只有繼續通過不懈的努力研究，才能逐步使VILI的發生率降低以致消除。

參考文獻：

[1] 黃濤，高巨，徐軍美，等。機械通氣肺損傷機制及防治新進展。醫學綜述，2014，20（12）：2173-2175。

[2] 邱海波，陸曉雯。呼吸機相關性肺損傷的炎癥反應機制[J]。基礎醫學與臨床，2003，23（6）：589-594。

[3] 謝漢華， 吳曉華， 姚英。急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征患者血清IL- 8 水平的研究[J]。中國醫師雜志，2003，5（3）：351-352。

[4] Li LF，Liao SK，Lee CH， et al. Ventilation-induced neutrophil infiltration and apoptosis depend on apoptosis signal-regulated kinase 1 pathway[J].Crit Care Med，2005，33（9）： 1913-1921.