淺談硫酸依替米星的給藥時間間隔

【摘要】目的：分析硫酸依替米星的藥代動力學特點，為臨床合理用藥提供理想方案。方法：結合文獻對依替米星的抗菌作用機制、臨床應用、耐藥機制、不良反應、給藥方案進行綜合分析。結論：硫酸依替米星是一種半合成、水溶性的抗生素，抗菌譜較廣，對于多種病原菌的抗感染治療具有比較良好的抗菌作用，根據其作用原理、藥代動力學參數分析，更適合一日一次的給藥方案。

【關鍵詞】依替米星;時間間隔;抗生素;氨基糖苷類;合理使用

【中圖分類號】R-0 " "【文獻標識碼】B " "【文章編號】1671-8801（2014）11-0464-01

合理使用抗菌藥物是臨床上治療細菌感染的關鍵。氨基糖苷類抗菌藥物對需氧革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌均有強大的殺滅作用，與頭孢菌素類或青霉素類合用可取得一定的協同效果，并具有較好的抗菌后續效應。80年代末期，隨著奈替米星等新一代抗菌活性強、不良反應較少的氨基糖苷類抗生素的出現，氨基糖苷類抗生素再一次成為臨床的一線用藥。其中我國自主研發的新一代氨基糖苷類抗生索硫酸依替米星是一種半合成、水溶性的抗生素。其臨床抗感染治療的藥理學機制是：第一，可以有效的抑制70s始動復合物形成;可選擇性和30s亞基上的靶蛋白相結合，從而造成A位的歪曲，進而使mRNA上密碼出現錯譯，使得異常大功能蛋白的合成;第二，可以阻礙終止因子和核蛋白的A位結合，使已經合成的肽鏈不能有效釋出，從而可以阻止70s核蛋白解離，進而出現菌體核蛋白耗盡;還有，可以抑制細胞膜蛋白質的合成，使其膜的通透性增加，使得細胞內的K+、腺嘌呤核苷酸酶等物質發生外漏，進而促進細胞的死亡。經臨床體外抗菌研究證明，硫酸依替米星的抗菌譜比較廣，對于多種病原菌的抗感染治療具有比較良好的抗菌作用，并且其中對于克雷伯氏肺炎軒菌、大腸埃希桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌以及葡萄菌屬等菌群都有較高的抗菌治療活性，同時對部分假單胞桿菌和不動桿菌屬也有一定的抗菌活性，故被廣泛應用于臨床。現就依替米星的給藥次數作簡單闡述，以供臨床參考。

我院現使用的依替米星為無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司生產的硫酸依替米星注射液，商品名為“悉能”，其2012年10月1日版的說明書中規定：成人推薦劑量：靜脈滴注。成人推薦劑量：對于腎功能正常的泌尿系感染或全身性感染的患者，一次0.1-0.15g，一日2次（每12小時一次），或一次0.5-0.3g，一日一次，稀釋于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液l00ml或250ml中靜脈滴注，每次滴注1小時。療程為5～10日。依據患者的感染程度遵醫囑進行計量的調整。

在臨床應用抗生素時，應根據藥物的藥動學參數來調整患者的用藥劑量，避免由于血藥濃度升高到危險濃度，導致出現患者的耳、腎毒性。氨基糖苷類抗生素的耳、腎毒性是由于氨基糖苷類抗生素在耳、腎器官內局部的濃度過高導致，它在腎皮質中的濃度是血濃度的10-50倍，當腎功能正常時，此類藥物的半衰期為2-3小時。當血中濃度下降時，內耳淋巴液中氨基糖苷類抗生素半衰期可達12小時[]。

有關硫酸依替米星藥代動力學數據的動物實驗主要來自狗、大鼠、兔等。靜脈滴注200mg硫酸依替米星在肺部感染患者體內最高血藥濃度為14.74μg/ml，12小時后仍維持在0.29μg/ml。健康成人1次靜脈滴注0.1g、0.15g、0.2g硫酸依替米星后血清藥物濃度分別為11.30 mg/L、14.60 mg/L、19.79mg/L。血清濃度消除半衰期為1.5小時，24小時內80%的原型藥物從尿中排出[]。

另外，氨基糖苷類抗生素主要適用于革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染，主要經腎臟消除。該類藥物的峰濃度與最小抑菌濃度的比值（Cmax/MIC比值）是其殺菌療效的指標。氨基糖苷類抗生素具有濃度依賴性和抗生素后效應（PAE）。抗菌后效應（PAE）系指細菌與抗生素短暫接觸后，在藥物被清除的情況下，藥物濃度下降到低于MIC，細菌生長仍受持續抑制的效應。抗菌素后效應（PAE）是近年來國內外極受重視的新理論、新現象，已成為評價新的抗菌藥物、設計合理給藥方案的重要參考指標，廣大的醫藥工作者對抗菌藥物的作用機理更加重視。它既是評價抗生索藥效學的標準之一，也是臨床制定合理給藥方案的重要理論基礎[]。通常濃度依賴型抗菌藥宜每日給藥一次，如氨基糖苷類一般只需一日給藥一次，因為一次性、較大劑量的給藥可造成較高的最大血藥濃度（Cmax），從而獲得使最大血藥濃度與最小抑菌濃度的比值達到最大的機會，可產生最佳的殺菌作用和臨床療效。除此之外，還具有以下優點：首先，防止耐藥菌株的產生。動物及臨床試驗均顯示當革蘭陰性菌暴露于氨基糖苷類藥物時，在給藥后2小時發生顯著的適應性耐藥，6-16小時左右耐藥性最高，24小時后細菌的敏感性部分恢復，在40小時左右完全恢復。使用氨基糖苷類抗菌藥物采用傳統的一日兩次的給藥方案，在第二次給藥及以后的藥物通常在8-12小時間隙給藥，而在此時的耐藥性正好最大，氨基糖苷類抗菌藥物的再次暴露，不僅起不到殺菌作用，而且會使細菌的耐藥性加強。其次，延長抗菌后效應（PAE）。研究證明氨基糖苷類抗菌藥物具有確切的抗菌后效應（PAE），且其抗菌后效應（PAE）是有濃度依賴性的，隨著藥物濃度升高，產生的抗菌后效應的時間就越長。最后，可降低耳、腎毒性。氨基苷類抗菌藥在內耳、腎的蓄積是產生耳、腎毒性的主要原因。每日一次的給藥方案可獲得較高的血清峰濃度，但并不會增加且還有可能減少耳、腎細胞的藥物積累[]。

綜上所述，硫酸依替米星的給藥間隔應由每日兩次給藥改為目前推薦的每日一次給藥，并定期監測患者的體內血藥濃度，這種給藥方案可大大降低患者臨床不良反應的發生率。

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