脾臟炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤的臨床病理學(xué)特征

摘要：目的 探討脾臟炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤（IPT-like FDCT）的臨床病理學(xué)特征，提高對該腫瘤的認識和診斷水平。方法 對1例脾臟炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤的腫瘤組織進行臨床病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及行EBV轉(zhuǎn)錄的核內(nèi)小RNA（EBER）原位雜交分析。結(jié)果 炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤好發(fā)于腹腔內(nèi)臟器，尤以肝、脾多見，患者以女性為主，一般腫瘤較大，切面灰白質(zhì)實，中心有出血或壞死。鏡下炎性背景較突出，腫瘤細胞呈束狀、席紋狀排列，更多的是彌漫分布于炎細胞間，瘤細胞呈短梭形，胞質(zhì)豐富，淡嗜伊紅染色，胞界不清，核呈梭形或卵圓形，染色質(zhì)空泡狀或點彩狀，可見小核仁。部分瘤細胞顯示輕度異型性，核形不規(guī)則，核染色質(zhì)粗糙，核仁明顯，偶見雙核細胞，核分裂象罕見。免疫表型示：瘤細胞陽性表達CD21、CD35、clusterin、Vimentin，弱陽性表達CD23，EBER原位雜交陽性。手術(shù)切除腫瘤后隨訪10個月，患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。結(jié)論 炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤是一種罕見的低度惡性腫瘤，與EB病毒感染有關(guān)。

關(guān)鍵詞：脾臟； 脾臟炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤； 免疫組織化學(xué)； 原位雜交

濾泡樹突狀細胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，F(xiàn)DCS）是一種起源于淋巴濾泡樹突狀細胞的低度惡性腫瘤，在FDCS中有一類具有炎性假瘤特點的罕見變型，與Epsterin-Bbrr病毒感染相關(guān)[1]。Cheuk等[2]將其定義為FDCS的新亞型，即炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤（inflammatory pseudotumor-like follicular dendritic cell tumor， IPT-like FDCT）。是一種十分罕見的腫瘤。現(xiàn)報道1例發(fā)生于脾臟的炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者男性，47歲，無明顯臨床癥狀及體征，體檢時發(fā)現(xiàn)脾臟占位，膽囊結(jié)石。來我院行脾臟切除術(shù)和膽囊切除術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)良好，隨訪10個月，無腫瘤局部復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移。巨檢觀察：送檢脾臟大小15×12×4cm，切面見一7×5×4cm大小腫塊，腫塊境界較清，切面灰白灰黃色，質(zhì)實，無明顯壞死。

1.2方法 標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋切片、HE染色，免疫組織化學(xué)標(biāo)記及EBER原位雜交。免疫組化采用EnVision兩步法，高溫高壓抗原修復(fù)，修復(fù)液為EDTA（PH 8.0）。所用一抗CD21、CD35、Vimentin、SMA、ALK、CD20、CD3為Dako公司產(chǎn)品，CD23、clusterin、EBER原位雜交試劑盒為福州邁新生物技術(shù)公司產(chǎn)品，按試劑盒說明書進行操作。

1.3鏡檢觀察 腫瘤組織與周圍脾臟境界較清，低倍鏡下炎癥背景明顯，主要為大量的淋巴細胞和漿細胞，也有少量嗜酸性粒細胞和中性粒細胞，炎性背景中的腫瘤細胞排列成束狀、席紋狀，更多的是彌散分布于炎細胞之間。瘤細胞呈短梭形，細胞界限不清，胞質(zhì)豐富，淡嗜伊紅染色，核呈梭形或卵圓形，染色質(zhì)空泡狀或點彩狀，可見小核仁，核分裂象罕見。部分區(qū)瘤細胞豐富，排列較密集，瘤細胞顯示輕度異型性，核形不規(guī)則，未見明顯出血、壞死。

1.4免疫組織化學(xué)標(biāo)記 CD21、CD35、clusterin、Vimentin陽性表達，CD23弱陽性表達，EBER原位雜交陽性，ALK、Desmin、SMA、CD20、CD3、AE1/AE3陰性表達，Ki-67約5%～10%陽性。

2 結(jié)果

2.1病理診斷 脾臟炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤。

2.2隨訪 患者隨訪10個月，無腫瘤局部復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，遠期療效有待進一步隨訪觀察。

3 討論

3.1濾泡樹突狀細胞肉瘤（FDCS）的臨床特點 FDCS發(fā)病年齡分布廣泛，多發(fā)生于成人，無明顯性別差異。主要發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)，但亦有約1/3～1/2病例發(fā)生于結(jié)外[3]，可累及口咽、鼻咽、頸部軟組織、縱隔、小腸及腸系膜、肝、脾、胰腺、腹膜后、甲狀腺等處。一種發(fā)生于肝、脾的特殊類型FDCS，其組織形態(tài)學(xué)與肝、脾的炎性假瘤很相似，單純憑組織形態(tài)學(xué)較難鑒別。1999年，Delsol首先注意到這種發(fā)生于肝、脾的類似炎性假瘤的腫瘤，并發(fā)現(xiàn)該腫瘤表達濾泡樹突狀細胞標(biāo)記物。2001年Cheuk等[2]將其定義為炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤（IPT-like FDCT）。IPT-like FDCT好發(fā)于女性，男：女為4：16，發(fā)病年齡19～77歲（平均47.5歲）。臨床表現(xiàn)上，部分患者無癥狀，為影像學(xué)檢測偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、消瘦、發(fā)熱、乏力，可觸及腫塊，發(fā)生于肝臟的患者多伴有腹脹和消瘦，發(fā)生于脾臟者可伴有脾功能亢進癥狀。本研究中這例 IPT-like FDCT患者為男性，無明顯臨床癥狀和體征，其腫瘤發(fā)生于脾臟，為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。

3.2炎性假瘤樣濾泡樹突細胞腫瘤（ IPT-like FDCT）的組織學(xué)特點 病理學(xué)檢查：IPT-like FDCT腫瘤組織多為實性，境界清楚，腫瘤有或無包膜，推擠周圍組織生長，中央可出現(xiàn)出血和壞死。腫瘤背景為大量的炎細胞彌漫分布，腫瘤細胞可排列成束狀、席紋狀或散在分布于炎細胞之間。瘤細胞界限不清，呈合胞體樣，胞質(zhì)淡染或微嗜伊紅染色，核梭形、卵圓形或多邊形，部分可見雙核或多核的R-S樣細胞，染色質(zhì)空泡狀或點彩狀，可見小核仁，核分裂象少見。部分病例炎性背景中可見泡沫樣組織細胞和嗜酸性粒細胞，腫瘤內(nèi)可見出血、壞死、水腫、纖維素樣滲出等。腫瘤內(nèi)血管常擴張，管壁有纖維素沉積，可能與EB病毒感染后誘導(dǎo)的趨化因子和單核因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)[1]。 免疫表型：瘤細胞免疫標(biāo)記上陽性表達FDC標(biāo)記（CD21、CD35、CD23），但在甲醛固定、石蠟包埋切片的組織中，瘤細胞著色較弱，并且為局部表達。因此，為提高標(biāo)記的陽性水平，有學(xué)者建議用雞尾酒法使用CD21、CD35兩個抗體。另外，近期研究表明，簇蛋白（clusterin）在FDCS中高表達，且敏感性和特異性均較佳。Grogg等[4]采用clusterin研究202例梭形細胞腫瘤時發(fā)現(xiàn)，其中14例FDCS標(biāo)本中13例表達clusterin（93%），提示該抗體在樹突細胞腫瘤鑒別診斷中起重要作用。作為FDCS的一個特殊類型，IPT-like FDCT同時也表達clusterin。CD21、CD35、clusterin的陽性表達對診斷IPT-like FDCT具有決定性意義。本文報道的這例患者，其腫瘤細胞陽性表達CD21、CD35和clusterin，符合IPT-like FDCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 IPT-like FDCT的發(fā)病機制 原位雜交顯示腫瘤細胞有EB病毒的陽性表達，chen等[5]采用多聚酶鏈反應(yīng)，對其報道S患者進行瘤細胞LMP-1基因測定，證實了EBV基因組的存在。LMP-1基因是一種病毒癌基因，同時也是T細胞介導(dǎo)的細胞毒性反應(yīng)的靶體。腫瘤中的 LMP-1基因常有 30bp的缺失及個別位點的點突變[1]，但并不影響蛋白的轉(zhuǎn)錄功能，反而會幫助被EB病毒感染的FDCS發(fā)生腫瘤性增生并逃避宿主的免疫監(jiān)視，從而增強致腫瘤細胞的能力。另外，值得一提的是，在我國30bp缺失的LMP-1是人群的優(yōu)勢型，IPT-like FDCT在東亞地區(qū)高發(fā)。本研究的一例IPT-like FDCT患者EBER原位雜交陽性，證實為EBV感染。

3.4鑒別診斷 ①濾泡樹突狀細胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma， FDCS）：IPT-like FDCT好發(fā)于女性，有明顯的性別差異，一般只存在與腹腔內(nèi)臟器中，而FDCS患者無明顯性別差異，可發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)和全身多處結(jié)外組織中。IPT-like FDCT患者常出現(xiàn)發(fā)熱，消瘦等臨床癥狀，腫瘤體積較大并常伴有壞死，但生物學(xué)行為較為惰性。組織學(xué)上主要以炎細胞為背景，腫瘤細胞散在分布，EB病毒檢測陽性。而FDCS組織學(xué)上多表現(xiàn)為瘤細胞密集，排列成席紋狀、束狀，炎細胞數(shù)量少，且只有4%的FDCS患者EB病毒檢測陽性；②炎性假瘤（inflammatory pseudotumor，IPT）：兩者鑒別困難，IPT-like FDCT與IPT的組織學(xué)表現(xiàn)極為相似，只是前者的梭形瘤細胞有一定的異型性，從細胞形態(tài)學(xué)特點上更像濾泡樹突細胞，有別于IPT的纖維母細胞或肌纖維母細胞，并表達FDC標(biāo)記，EBER原位雜交陽性。而IPT表達SMA、Desmin，研究發(fā)現(xiàn)，IPT中ALK-1的陽性表達率達89%，提示ALK-1可作為診斷IPT的一項指標(biāo)。結(jié)合組織學(xué)、免疫表型及EBER原位雜交可鑒別兩者；③指突狀樹突細胞肉瘤（interdigitating dentritic cell sarcoma， IDCS）：IDCS中指突狀樹突細胞增生成束狀、片狀，由梭形和卵圓形細胞纏繞而成，瘤細胞與濾泡樹突細胞相似，但瘤細胞異型性較明顯，常可見灶性出血、壞死。免疫表型表達S-100和波形蛋白，不表達CD21和CD35，結(jié)合組織學(xué)和免疫組織化學(xué)可鑒別兩者；④惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma， MFH）：MFH一般發(fā)生于四肢和軀干的軟組織內(nèi)，典型的組織學(xué)特征為梭形腫瘤細胞排列成席紋狀結(jié)構(gòu)，瘤細胞有明顯異型性，核漿比明顯增高，病理性核分裂象易見，壞死明顯。免疫組織化學(xué)示瘤細胞表達CD68和溶酶體酶，不表達CD21、CD35和clusterin。

3.5治療與預(yù)后 目前對于IPT-like FDCT患者尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。對于局限性病變者，單純手術(shù)切除是首選治療方法，對于復(fù)發(fā)病例或手術(shù)未能根治的患者，應(yīng)輔以化療或放射治療。IPT-like FDCT患者有1/3出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但即使腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者的生存時間仍很長。Chen等隨訪5例IPT-like FDCT患者1～5年，發(fā)現(xiàn)僅1例患者出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)，還有1例患者因未進行手術(shù)治療，病情有所惡化，但在隨訪的3年內(nèi)為發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。可見IPT-like FDCT是一種低度惡性腫瘤。本文報道的該例IPT-like FDCT患者術(shù)后隨訪10個月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但因隨訪時間較短，有待進一步隨訪觀察。

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編輯/哈濤