靜脈點滴硝酸酯類藥物引起Wernick腦病2例并文獻復習

Wernick腦病是臨床少見的神經系統疾病，有其獨特的臨床表現和治療方法，早期正確診治可取得良好的療效。在冠心病患者中較少出現，現報道2例冠心病患者在治療過程中因靜脈點滴硝酸酯類藥物誘發Wernick腦病而出現神經系統癥狀，希引起臨床關注，并對Wernick腦病作文獻復習。

1 病歷摘要

患者1，女性，75歲。主因間斷性胸悶、氣短3年，雙下肢無力2個月入院。患者緣于3年前無明顯誘因出現胸悶、氣短等癥狀，向肩頸背部放射，伴出汗及惡心、嘔吐，診斷為\"冠心病急性下壁、右室心肌梗死\"，溶栓治療后病情好轉，后間斷服用\"比索洛爾、培哚普利、單硝酸異山梨酯\"等藥物。2個月前出現雙下肢無力，當地縣醫院查\"血鉀高\"，未予特殊重視及診治。1個月前就診于某醫院，考慮\"冠心病心力衰竭\"，給予藥物治療好轉后出院，后間斷服用\"地高辛、螺內酯、呋噻米\"等藥物，仍感胸悶，氣短及雙下肢無力，為求進一步治療以\"冠心病陳舊性心肌梗死心力衰竭\"收入院。既往史：高血壓病史40余年，血壓最高達200/140mmHg，間斷服用\"培哚普利\"等降壓藥物，血壓波動于120～130/80～90mmHg之間；甲狀腺機能亢進病史4年，間斷服用\"他巴唑\"等藥物治療，1個月前神情淡漠，擅自改用\"優甲樂\"口服，近期未復查甲狀腺功能；貧血病史1年，服用\"硫酸亞鐵、葉酸、維生素B12\"等藥物治療。入院查體：T36.5℃P60次/min R18次/min BP150/70mmHg，神清，精神尚可，右下肢及左上肢可見數塊青紫色皮膚瘀斑。兩肺呼吸音粗，右肺底可聞及局限性少量濕性啰音，左肺未聞及干、濕性啰音。心率60次/min，律齊，心音可，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾觸及不滿意，雙下肢無水腫。輔助檢查：心電圖：竇性心律，I度房室傳導阻滯，II，III，AVF以及V4-V6導聯ST-T改變。胸片：右肺門致密影及右上縱隔增寬，建議胸部CT檢查。心臟彩超：左房擴張、升主動脈擴張，主動脈瓣鈣化伴中量反流，主動脈瓣瓣上流速增高，二尖瓣鈣化伴少量反流，三尖瓣、主動脈瓣少量反流。（LA39mm，IVS10mm，LVPW11mm，RA33mm，RV33mm，ESD29mm，EDD45mm EF65%）。化驗檢查：血常規：白細胞21.3×109/L，中性0.931，紅細胞4.06×1012/L，血紅蛋白119g/L，血小板210×109/L。4d后復查：白細胞11.73×109/L，中性0.79，紅細胞3.67×1012/L，血紅蛋白109g/L，血小板146×109/L。尿常規：潛血弱陽性，白細胞234.8/ul，上皮細胞172.9/ul，透明管型4/ul。甲功六項：FT4：47.36mol/L TSH<0.005；TT3，TT4正常范圍。急診九項：K+7.2 mmol/L，Na+134 mmol/L，二氧化碳結合力13.0mmol/L，肌酐188umol/L尿素33.4 mmol/L。生化：K+6.3 mmol/L，Na+134 mmol/L，二氧化碳結合力19.9mmol/L，肌酐221umol/L，尿素40.02 mmol/L，尿酸630 umol/L，磷1.98 mmol/L，Mg0.71 mmol/L。血氣分析：PH7.27，PCO2 34mmHg，cHCO3-（P）15.1mmol/L，cHCO3-（Pst）16.1mmol/L，PO297mmHg，cBase（B）-10.5mmol/L，cBase（Ecf）-10.5mmol/L，SO2 96.6%。診斷：①冠心病陳舊性下壁心肌梗死不穩定心絞痛；②高血壓病3級（極高危）；③腎功能不全代謝性酸中毒高鉀血癥；④甲狀腺功能亢進癥；⑤泌尿系感染；⑥老年退行性瓣膜病主動脈瓣鈣化二尖瓣鈣化。

診療經過：入院后給予抗血小板、擴冠、調脂、穩定斑塊、改善心肌供血，糾正酸堿平衡失調和電解質紊亂等治療。其中給予5%葡萄糖250ml+硝酸異山梨酯注射液20mg+胰島素3u 1次/d靜點。患者于入院第3d凌晨3時出現精神躁狂，言語混亂。當時心率95次/min，拒測血壓，未行特殊處理，約2h后精神癥狀自行緩解，安靜休息。次日查離子五項：5.2 mmol/L，Na+139 mmol/L，二氧化碳結合力25.5mmol/L。入院第4d上午10點患者興奮狀態，言語混亂，心電監測示：竇性心動過速，心率135次/min，血氣分析回報：PH值7.34、二氧化碳分壓43mmHg、氧分壓132mmHg。K+4.7mmol/L，排除缺氧及電解質紊亂因素。請心理科會診；建議心內科情況穩定后可轉心理科進一步對癥治療，未予特殊處理；請腎內科會診：建議對癥治療，監測腎功能，尿酸。神經內科會診：建議給予利培酮片劑1mg，查頭顱CT：老年性腦萎縮樣改變。入院第4d晚19：00出現言語混亂，躁狂，精神癥狀明顯，心電監測示竇性心動過速，心率146次/min。立即請心理科急會診，考慮與躁狂發作有關，強行肌注地西泮注射液10mg，20：45患者較前稍平靜，但仍有言語混亂，心電監測：竇性心動過速，心率110次/min，給予\"氯丙嗪注射液25mg，異丙嗪注射液25mg\"肌肉注射。夜間尚平穩。入院第5d中午12：10再次出現精神癥狀，言語混亂，煩躁，給予地西泮注射液10mg肌肉注射，改善不明顯，20min后再次給予地西泮注射液5mg靜脈注射后患者躁狂較前好轉，安靜入睡。夜間平靜入睡，入院第6d上午11：50，患者再次言語混亂，神志不清，時有狂躁，先后給予地西泮注射液10mg，利培酮1mg口服，氟哌啶醇5mg肌注，精神癥狀無明顯緩解，離子五項：鉀、鈉、氯均正常；尿素32.2mmol/L、肌酐171umol/L，較前有所好轉。追問病史，患者家屬訴3個月前在縣醫院靜點單硝酸異山梨酯注射液后，1月前靜點硝酸甘油后均出現類似精神癥狀，均于停用上述藥物后逐漸緩解。家屬代訴患者嗜酒幾十年，每日午餐，晚餐飲酒1～2兩。考慮患者靜脈點滴硝酸酯類藥物誘發Wernick腦病，故停用硝酸酯類藥物，應用維生素B1，B12肌肉注射，約十幾日后精神癥狀緩解。

患者2，女，84歲，主因間斷性頭痛、頭暈8年，間斷胸悶發作10d，加重3d入院。患者于8年前無明顯誘因出現頭暈，無頭痛，無惡心嘔吐，無眼睛黑蒙、暈厥等，無言語及肢體不利，測血壓增高，血壓最高達170/90mmHg，診斷高血壓病，現口服\"左旋氨氯地平\"治療，血壓控制尚可。1年前因視網膜動脈栓塞住院，住院期間間斷發作心慌，持續時間不等，曾診斷為\"陣發性心房纖顫\"。出院后堅持口服單硝酸異山梨酯、通心絡等藥物治療，病情尚平穩。入院前1w患者因情緒變化夜間出現胸悶、氣短等癥狀，發作時伴雙上肢酸痛以及后背部疼痛，發作持續約20min左右，服用速效救心丸后緩解，無惡心、嘔吐、出汗等癥狀。以\"冠心病，急性冠脈綜合征\"收入院。既往史：50年前曾患空洞型肺結核，已治愈，35年前應用氯霉素后誘發再生障礙性貧血，已治愈。入院查體：T 36.3℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 130/80mmHg，神志清楚，反應稍慢，言語尚流利，兩肺呼吸音清，雙肺底可聞及少量濕羅音。心率79次/min，律齊，心音尚可，可聞及3/6收縮期雜音。腹軟，劍突下稍壓痛，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。輔助檢查：心電圖：房顫律，Ⅱ，Ⅲ，avF，V3-6導聯ST段壓低。

化驗檢查：血，尿常規在正常范圍。肌鈣蛋白T0.667，生化全項：白蛋白偏低，余均在正常范圍。初步診斷：①冠心病急性非ST段抬高性肌梗死；②高血壓病2級（極高危）；③心律失常-陣發性房顫；④視網膜動脈栓塞。

診療經過：入院后給予抗血小板、抗凝、擴冠、降壓、改善微循環等藥物治療措施。其中給予5%葡萄糖250ml+單硝酸異山梨酯注射液50mg靜點1次/d，于入院當天夜間患者出現煩躁，言語混亂等精神癥狀，給予安定肌注后患者安靜入睡，入院第3d夜間患者再次出現精神亢奮癥狀，追問病史患者長期素食，存在Wernick腦病的易患因素，此次靜脈點滴硝酸酯類藥物誘發。因此停用單硝酸異山梨酯注射液，并給予維生素B1肌注0.1g，2次/d，其它藥物繼續使用，3d后患者精神癥狀消失，1w后改為維生素B1 10mg，3次/d，口服。繼后患者未再出現精神癥狀。

2 討論

上述兩例患者具有以下臨床特點：①老年女性；②基礎疾病診斷明確-冠心病、高血壓病；③既往史：患者1.長期飲酒；患者2.長期素食，存在營養障礙，具有維生素B1缺乏的基礎；④住院治療過程中出現精神癥狀-靜脈點滴硝酸酯類過程中出現，其中患者1多次靜點硝酸酯類藥物后均出現精神癥狀；⑤經補充維生素B1治療后患者精神癥狀明顯好轉。根據患者臨床表現、發病誘因、治療效果等，考慮診斷Wernick腦病（Wernick encephalopathy，WE）。

Wernick腦病1881年由Carl Wernicke首先發現，主要是由于缺乏維生素B1引起的營養障礙性神經病，俗稱腦型腳氣病，發病年齡多為30～70歲，男性多于女性。VitB1是水溶性維生素，是三羧酸循環中丙酮酸脫氫酶在糖代謝中的重要輔助因子，在有氧代謝條件下，丙酮酸脫氫酶催化丙酮酸脫梭基變成乙酞輔酶A，從而進入檸檬酸代謝循環。如果維生素B1不足，丙酮酸無法進入該循環，過多的丙酮酸轉化成乳酸，從而導致血乳酸增加，出現一系列高級神經系統相關癥狀。VitB1的長期攝取不足和過度消耗，極易造成VitB1嚴重缺乏并發Wernick腦病。該疾病早期發現有特殊有效的治療方法，經補充維生素治療后癥狀迅速好轉而。一旦漏診、誤診，病死率高達50%以上[1]。

Wernick腦病常見病因為酒精中毒性和非酒精中毒性。酒精進入身體10min之后即進入大腦，腦組織中卵磷脂極為豐富，酒精可與卵磷脂結合沉著于組織中2w～1個月。因此，酒精對中樞神經系統可產生持久的毒性作用，長期酗酒可造成體內自由基代謝紊亂及酒精的直接毒性引起神經系統的彌漫性損害。大多數患者均存在大腦萎縮和腦室擴大，大腦重量減輕，神經元變性、缺失，酒精對神經系統的毒性作用與酒和卵磷脂結合沉著于組織中有關。腦組織中卵磷脂最豐富，因此易損傷腦組織。酗酒者常從乙醇代謝中獲取50%以上的熱卡，一些人出現嚴重的營養缺乏，尤以蛋白、硫胺素、葉酸和煙酸為著。一些未被識別的wernick腦病，可能以感情變異、順行性遺忘、意識削弱為主要表現。不能解釋原因的木僵和昏迷、低血壓、低溫均應考慮此病之可能。獲得臨床診斷時尸檢多已有廣泛而嚴重組織改變。

非酒精中毒性多見于嚴重營養不良、頻繁嘔吐、飲食不足、外科胃腸術后、惡性腫瘤、長期透析導致維生素B1嚴重缺乏的患者，另外一個常見原因是醫源性的，長期不能胃腸進食，點滴大量葡萄糖而忽視維生素B1供給者容易發生本病。

在上述2例患者，病例1患者長期酗酒，病例2長期素食，存在上述導致維生素B1缺乏的病理基礎。另外，特別令人注意的是，兩位患者均在靜點硝酸酯藥物過程中誘發出現精神癥狀。這是因為硝酸酯類藥物為脂溶性藥物，需要有機溶劑作為助溶劑或穩定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液，靜脈點滴過程中誘發了腦病，查閱文獻，有少量相關報道。上述臨床表現需引起醫生的高度關注，在靜脈使用硝酸酯酯類藥物過程中，如患者出現精神癥狀，應考慮到腦病的可能，及時發現，及時治療。

Wernick腦病的輔助檢查：常規CT掃描不易發現病灶，易漏診。磁共振檢查由于層厚較薄，對微細病灶的檢出率明顯高于CT檢查，并且可以準確定位，因此磁共振檢查對Wernicke腦病的檢查具有早期診斷價值，其顯示的腦實質損害范圍可反應患者疾病嚴重程度。Wernicke腦病的MRI表現具有特征性，表現為第3、4腦室旁、導水管周圍、乳頭體、四疊體及雙側丘腦對稱性異常信號，T1WI呈低信號，T2WI、FLAIR呈異常高信號[2]。DWI序列的應用對病灶的檢出率相當高，因為DWI對水分子的彌散運動十分敏感，只要有水分子彌散障礙，DWI就出現異常高信號。Wernicke腦病早期細胞毒性水腫和血管源性水腫同時存在，以細胞毒性水腫為主，水分子彌散障礙，常規MRI檢查逐漸出現異常信號，而DWI出現明顯高信號

診斷、治療與預后：根據有維生素B1缺乏病史，如長期酗酒、胃癌、嘔吐、營養障礙等，有典型的三聯征，一般可診斷本病。試用大劑量維生素B1治療有效者，可以確診。Wernick腦病臨床療效與治療時間、基礎疾病及并發癥有關，在患病初期就不能得到及時有效的診斷和治療，大腦就會發生不可逆性損害。如意識障礙進行性加重，發生昏睡、昏迷，記憶力明顯下降、四肢肌力明顯減退，或者患者的精神癥狀進一步加重，各種并發癥如全身感染、多臟器功能衰竭就會發生，患者有可能在1～2w內死亡。所以Wernicke腦病的早期診斷和治療非常重要。

Wernicke腦病早期治療后眼肌癱瘓及意識障礙等癥狀可迅速得到改善，但記憶障礙、共濟失調和周圍神經病變可能需要相當長的時間恢復，甚至不能完全恢復，慢性酒精中毒性Wernicke腦病必須逐漸戒酒，并給與保肝治療。非酒精中毒性患者給予積極原發病治療，并改善營養不良狀態。藥物治療一般采取靜脈點滴和肌注VitB1，同時可靜推地塞米松，有利于減輕腦水腫和加強血腦屏障。治療時先給予補充VitB1，嚴禁在補給VitB1前先給予葡萄糖，未補給足量VitB1而先給予糖，可造成三羧酸循環中丙酮酸脫氫酶系（PDHC）活性進一步降低，丙酮酸氧化脫羧反應進一步減慢，使Wernick腦病的病情進一步加重，最終導致患者陷入昏迷，甚至引起呼吸、心跳驟停[3]。這一點特別值得臨床醫生注意。有意識障礙改變者，可加用納絡酮，精神癥狀嚴重者，用安定肌注或靜脈應用。出現腦血管病等并發癥時，需積極對癥處理，大多數患者的癥狀均可得到改善。

據報道wernicke腦病的發病率為2%～3%，但臨床診斷率僅有0.06%～0.13%[4]，近年wernicke腦病發病有增長趨勢。臨床工作中，要重視Wernick腦病的早期診斷與治療，對于有維生素B1缺乏基礎的患者，如出現精神神經癥狀，特別是在靜脈使用硝酸酯類藥物過程中的患者，應像想到其發病的可能性，必要時實驗性治療，以免延誤，提高診斷率，改善患者的預后。

參考文獻：

[1]GaL LucciM， BozaoA， Splendiani A，et al.Wernicke encephalopathy MR findings in five patientis[J].AJMR，1990，11（5）：887-892.

[2]鄧曉清，鄭金甌.wernicke腦病4例的磁共振成像特征[J].中華神經科雜志，2006，39（10）：718.

[3]陳建利，妊娠劇吐并發Wernick腦病[J].國外醫學婦產科學分冊，1998，（1）：101.

[4]熊新英，王國相.重視韋尼克腦病的早期診斷[J].中國綜合臨床雜志，2006，22（9）：794.

編輯/哈濤