肝癌的靶向治療

肝細胞癌（Hepatocellular carcinomaHCC）是世界上第三大癌癥相關死亡的腫瘤。HCC在亞太地區及非洲廣泛流行，在西方國家也呈上升趨勢[1]。HCC傳統治療首選手術，但臨床上HCC患者多數有肝炎或肝硬化的病史，臨床有約80%的患者因各種原因不能手術。且多數患者就診時已經屬于晚期，HCC對放化療不敏感，治療副反應重，近年來，隨著分子生物學的逐步進展，分子靶向藥物不斷應用于臨床，HCC的治療也有了較大的改善。肝癌的發病機制十分復雜， 其發生、發展和轉移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關， 其中存在著多個關鍵性環節[2]，多靶點多激酶抑制劑是近年來研究熱點，現將有關研究綜述如下。

1索拉非尼

索拉非尼（sorafenib，商品名Nexavar，多吉美），是德國拜爾公司研發的小分子化合物，在篩選Raf激酶抑制劑時被發現，Raf激酶位于生長因子受體級聯下游，是絲裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不僅對野生型c-Raf呈現強大的抑制作用，而且對b-RafV600E和其它參與血管和細胞生長的受體酪氨酸激酶也有強大的抑制作用，例如血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2），VEGFR-3，血小板源生長因子受體（PDGFR），Fms-相關酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。

非對照的多中心的II期臨床試驗對索拉非尼治療進展期肝細胞癌僅做了簡單的討論，設計良好的SHARP試驗是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（索拉非尼治療肝細胞癌的隨機評估草案），選擇標準是經病理證實的進展期肝細胞癌，至少有一處可測量未經處理的病灶，ECOG評分0~2分，肝功能Child-Pugh A級，未經過前期系統治療，902例患者中篩選出602例被隨機分配到索拉非尼400mg 2次/d口服組（n=299）或安慰機組（n=303），在中期分析中，索拉非尼組中位總生存（OS）10.7個月，安慰劑組OS 7.9個月，顯示44%的提升（危險比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼組進展時間（TTP）5.5個月，安慰劑組2.8個月，顯示73%的延長（危險比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP試驗中，索拉非尼2次/d口服治療進展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常見的藥物相關性不良事件（所有級別）是腹瀉，手足皮膚反應，厭食，惡心，脫發，體重減輕，腹痛，嘔吐和出血。索拉非尼組藥物相關的嚴重不良事件占13%，安慰劑組占9%。索拉非尼組無4級藥物相關不良事件，安慰劑組4級藥物相關出血＜1%[5]。

Tao Zhang的META分析了2000年~2008年對比索拉非尼/聯合化療與安慰劑/聯合化療治療進展期HCC的3個隨機對照試驗，所有統計結果的檢驗均為雙側，924例患者被分析，索拉非尼為基礎化療組延長了79%的TPP（危險比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延長37.3%（危險比=0.66，95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），盡管索拉非尼聯合化療組顯著增加了手足綜合癥和腹瀉的頻率，但是其他毒性事件無顯著差異，這項META分析提出索拉非尼為基礎化療組TPP和OS優于安慰劑為基礎化療組，無嚴重毒性反應增加[6]。Ai Shen的META分析包括了Pubmed， Embase，和 Cochrane圖書館資料庫的5個隨機對照臨床試驗，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相對于安慰劑提高了疾病控制率（相對危險，1.85；95%CI，1.55，2.20；P＜0.001）降低了腫瘤進展風險（危險比，0.61；95%CI，0.51，0.73；P＜0.001），降低了致死率（危險比，0.71；95%CI，0.56，0.89；P＜0.001）。亞組分析表明索拉非尼為基礎的治療不論病因、PS評分、巴塞羅那臨床肝癌分期、丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶、膽紅素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亞組中有前期局部治療的，索拉非尼相對于安慰劑有更高的不良反應，包括3~4級的手足皮膚反應，皮疹或脫屑，腹瀉和高血壓，這些不良反應經過治療后可減輕[7]。

索拉非尼經過較多臨床試驗證實其有效性及可耐受的不良反應，但有學者近期回顧報道了[8]220例2007年1月~2012年4月可測量的進展期HCC，先前沒有接受系統治療，這些患者中78例接受索拉非尼治療，另外14例接受4w方案的阿霉素、順鉑和卡培他濱方案化療，作為歷史對照組比較，在組間基線特征相似，索拉非尼組中位OS 7.2個月（95%CI，5.6-8.8），化療組中位OS 11.2個月（95%CI，8.1-14.2）（P=0.10），中位無進展生存（PFS）索拉非尼組3.2個月（95%CI，2.2-4.3），化療組5.9個月（95%CI，3.6-8.2）(P=0.07)，最常見的不良反應在兩組中是肝功能損害和中性粒細胞減少。結論示雖然一個直接的頭對頭對照未能做出，但是一些患者呈現了對系統化療較好的治療反應，更進一步的評估是有必要的，來研究化療在不能耐受索拉非尼和難治性HCC中所起的作用。

2舒尼替尼

舒尼替尼(sunitinib) 是一種高選擇性多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多種信號通路，具有廣譜的抗腫瘤活性[9]。舒尼替尼被批準用于治療進展期腎細胞癌（RCC）和伊馬替尼耐藥或不耐受的胃腸道間質瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在臨床開發中治療幾種固體腫瘤，包括肺癌，結直腸癌和HCC。在臨床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中內皮細胞增殖和管樣結構的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-誘導的內皮細胞生長[13]。另外，舒尼替尼也有通過抑制腫瘤細胞線性表達它的一些靶點的直接抗腫瘤活性。

一項II期臨床試驗觀察了歐洲和亞洲人群，舒尼替尼顯示出抗腫瘤活性。37例不可切除的先前未經系統治療HCC患者，接受口服舒尼替尼50mg/d 4w，休息2w方案，疾病控制率37.8%，13例患者保持穩定（SD）＞3個月，8例患者保持SD＞6個月，1例患者被確認為PR，中位TTP 4.8個月，中位OS 10.1個月[14]。III期臨床試驗對比舒尼替尼與索拉非尼治療進展期HCC安全性和有效性正在進行中。

3貝伐珠單抗

貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種抗VEGF重組人源化單克隆抗體，可識別和中和所有的VEGF亞型，阻止VEGF與相應受體結合，進而阻止腫瘤新生血管生成。腫瘤血管存在VEGF受體增加，通透性增高，VEGF依賴性，因此血管生成抑制劑優先作用于腫瘤血管。

II期臨床研究顯示貝伐單抗治療進展期HCC呈現輕到中度活性，這與10%~20%的放療反應率相關[15]。另一項II期臨床研究中，吉西他濱與奧沙利鉑(即GEMOX方案)聯合貝伐單抗的方案治療進展期HCC[16]顯示:33例入組的HCC患者中可評價療效30例，其中24例呈現出不同程度的療效(80%)，AFP下降50%以上者12例(40%)，中位總生存時間9.6個月，提示化療聯合貝伐單抗對進展期HCC有一定療效。但是，貝伐單抗在肝硬化患者中有潛在嚴重出血的并發癥，率達11%[15]。總的來說，在臨床中推廣貝伐單抗治療進展期HCC之前，總臨床獲益的確認仍需大規模的臨床試驗。

針對肝癌的分子靶向治療正在不斷研究進展中，Brivanib(BMS一582664)，拉帕替尼，西地尼布，SU5416，埃羅替尼，ABT-869等新開發的藥物均在不同階段的臨床試驗當中，相信隨著研究的逐步開展，肝癌治療有望發生較大突破。

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編輯/哈濤