宮頸癌HPV基因疫苗研究

宮頸癌是全球婦女惡性腫瘤中僅次于乳腺癌的第2位是常見的惡性腫瘤。全球每年約有50萬宮頸癌新生病例。其中80%的病例發生在發展中國家。我國每年仍有新發病例在13~15萬，占世界宮頸癌新發病例總數的28.8%。全世界每年有20多萬婦女死于宮頸癌。我國約2~3萬婦女死于宮頸癌[1]。宮頸癌的發生是個多因素，多步驟，多基因共同作用的結果WHO于1992年宣布，幾乎所有宮頸癌均由人乳頭病毒（HPV）感染所致，HPV16、18型病毒可引起70%的宮頸癌。隨著HPV與宮頸癌之間的因果關系，研究者針對病因的預防及治療的措施-研究HPV疫苗。

1人乳頭瘤病毒（HPV）

是由核酸和衣殼蛋白組成的DNA病毒，基因組編碼10個開放閱讀術后（ORF），分為早期E(E區)，晚期區E（L區）和上源調節區（URR），早期區E1，E2，E4，E5，E6及E7，6個早期基因，編碼合成蛋白，調控病毒轉錄，復制和轉化；晚期區L1和L2編碼病毒的只要和次要衣殼蛋白，UCR區各有HPV基因組DNA的復制起點和HPV表達所必須的調控元件。高危型HPVE6/E7被證實為轉化基因，在相關知識中構成性表達，具有很強的抗原性，被首選用來制備HPV基因疫苗；HPV晚期基因L1的產物具有誘導產生中和抗體及細胞免疫的表達，也是制備基因疫苗的理想候選基因，針對E6，E7和L1等基因序列構建的基因疫苗可同時激活體液免疫和細胞免疫，對宮頸癌有預防和治療作用。

2HPV疫苗

讓人類一直拭目以待的宮頸癌疫苗，主要包括預防和治療性疫苗兩種。現在已有國外兩家醫藥公司生產的兩種預防性疫苗被批準上市。一個是默克公司的HPV16、18型二聯疫苗，另一個是葛蘭素-史克公司的HPV16、18、6、11型四聯疫苗。接種預防性疫苗產生的中和抗體能清除侵入體內的病毒，達到預防目的，我國研制的包括有HPV16、18、58、6、11五種型別HPVL1-VLPS.

2.1預防性宮頸癌疫苗HPV預防性疫苗是由病毒衣殼蛋白L1或L1與L2組成形成病毒樣顆粒（VLPS）具有與病毒相同的抗原空間表位，可激發機體的CD4+T細胞介導的體液免疫應答，刺激機體產生高效價保護中和抗體，從而保護疫苗接受者不被HPV病毒感染。疫苗在1600名以上婦女中進行的臨床II期和III期試驗，結果表明疫苗保護HPV16和18相關的病毒感染及CIN病變。臨床II期實驗的顯示：疫苗的保護期達6.4年[2]。綜合GardasilII期III期臨床試驗資料實驗表明HPV16/18相關CINII/III降低率達39.0%。HPV6/11/16/18相關CIN降低達46.4%[3]。預防性疫苗給藥注射分3次在6個月時間左右完成，開始、第2個月、第6個月。該疫苗的適用對象是年齡9歲以上女性。注射疫苗不良反應：包括暈厥、注射部位疼痛，頭痛、惡心和發熱等。

2.2 HPV治療性疫苗HPV治療性疫苗是用于防止已經存在的癌前病變繼續惡化，清除HPV感染細胞和腫瘤細胞，早期蛋白E6和E7含有多個抗原表位，其基因融入細胞基因組DNA后，能在感染組織中持續表達，可誘導細胞惡性轉化及維持惡性表達。重組載體疫苗是目前HPV治療性疫苗的熱點，是將病毒或細胞作為載體攜帶抗原編碼基因，感染機體后表達靶抗原來誘導免疫應答。29例宮頸癌患者接種1次TA-HPV疫苗，結果4例產生特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應，證實了疫苗的安全性和有效性。DC細胞疫苗進行臨床I/II期試驗，DC為基礎的疫苗的作用原理將E6和E7導入DC細胞，令其在DC細胞中表達，并被DC細胞提呈到細胞表面，激發CD4+和CD8+細胞反應。

3HPV疫苗問題與展望

雖然HPV疫苗研制取得較好成績，但仍存在許多弊端：①因為HPV種類很多，HPV疫苗不能預防所有型別的HPV感染；②疫苗的副作用、安全性，還需要臨床試驗；③疫苗費用高、不經濟，有待開發廉價疫苗；④疫苗接種后仍需要進行宮頸癌篩查；⑤治療性疫苗尚停留在I/II期臨床試驗階段，由于不同癌癥患者的免疫系統各有特點，使得治療性疫苗要比預防性疫苗面臨嚴重挑戰，但是仍需要我們不斷深入研究、免疫機制、基因技術，相信不久將來高效、低廉的HPV疫苗進入中國市場。

參考文獻：

[1]Parkin DM.Braye，Ferlay J，etal.clobal cancer statisties，2002[J].CA Cancer J Clin，2005 55(2):74-108.

[2]Keam SJ，Harper DM.Human papillomavirus tybes16and18 vaccine (recombinant，Aso4 adjuvanted，adsorbed)[cervarix][J].Drugs，2008，68(3):359-372.

[3]JenkinSD.Areview of cross-protection against oncogenic Hpvbyan HPV-16/18 Aso4-adjuvante and clinical endpoints and imlications for mass vaccinat for mass vaccination in cervical cancer prevention[J] .Gynecol oncol，2008，110(suppl):18-25.編輯/哈濤