腦膠質(zhì)瘤的化療現(xiàn)狀及進(jìn)展

摘要：腦膠質(zhì)瘤的治療至今仍是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)切除后加放化療都不能取得滿意的療效，對(duì)改善惡性腦膠質(zhì)瘤預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量起著越來(lái)越重要的作用，特別是以替莫唑胺（temozolomide，TMZ）等新型抗腫瘤藥的發(fā)現(xiàn)，靶向治療、基因治療、間質(zhì)化療等新式化療手段的研究，使得膠質(zhì)瘤的術(shù)后化療發(fā)展也較迅速，療效也在不斷得到提高。但是血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）的存在和腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥（multidrug resistance ，MDR）限制了化療藥物的療效，難以達(dá)到殺滅瘤腔殘留腫瘤細(xì)胞要求，無(wú)法徹底根治。也正因?yàn)槿绱耍z質(zhì)瘤的化療研究才顯得尤為重要，發(fā)展空間巨大，也是現(xiàn)在研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤；化療1概況

腦膠質(zhì)瘤(Glioma)是神經(jīng)外胚層衍化而來(lái)的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)所有腫瘤的35.26%~60.9%，平均為44.6%[1]。手術(shù)是最主要的治療手段。因膠質(zhì)瘤常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，且多處于腦部重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)無(wú)法做到真正的徹底全切，基于其易復(fù)發(fā)性及侵襲性生長(zhǎng)的生物學(xué)特性，單純手術(shù)治愈率低。放射療法除對(duì)髓母細(xì)胞瘤敏感外，對(duì)其他膠質(zhì)瘤均不佳。Stewat[2]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)手術(shù)后加以放療和化療，明顯延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者的生存期。但由于血-腦屏障的存在，腫瘤的耐藥性以及化療敏感性的個(gè)體差異，使得化療藥物的療效很難達(dá)到理想的療效，如何提高化療藥物對(duì)腦膠質(zhì)瘤的殺傷作用已成為研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

2主要常用化療藥物

腦膠質(zhì)瘤的化療藥物種類很多，主要包括：① 亞硝脲類：目前亞硝脲類仍是惡性膠質(zhì)瘤的首選化療藥物，如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等，此類藥與腫瘤細(xì)胞DNA起烷化作用，阻止DNA修復(fù)，改變DNA和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，作用于細(xì)胞增殖期及非增殖細(xì)胞。其非離子特性和高脂溶性有助于穿過血腦屏障。② 其他烷劑：如甲基芐肼、TMZ。TMZ:TMZ是一個(gè)口服安全有效的咪唑并四嗪類烷化劑抗腫瘤藥，其作用基理是直接作用于合成DNA的底物，使之甲基化，導(dǎo)致DNA單鏈和雙鏈斷裂，使細(xì)胞死亡。因?yàn)榉肿有。哂泻芎玫闹苄裕运茌^好地通過血腦屏障。以TMZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合放化療對(duì)新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤比單用放療效果要好，不僅能夠提高患者總生存率、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和給藥方便而受到越來(lái)越多的關(guān)注。歐洲癌癥治療研究組織已把手術(shù)、放療和輔以TMZ作為新診斷的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，此方案使得患者平均存活率從單獨(dú)放療的12.1個(gè)月提高到14.6個(gè)月，且5年的存活率為9.8%[4]。它是被多中心臨床III期研究證實(shí)可延長(zhǎng)惡性腦膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的新藥[5]。2005年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of clinical oncology，AS-co)發(fā)表臨床腫瘤研究進(jìn)展報(bào)告，評(píng)出腫瘤臨床研究的十一項(xiàng)重大進(jìn)展，其中包括TMZ治療惡性膠質(zhì)瘤有效[6]。③挽救性藥物：如鉑類、伊立替康。順鉑是細(xì)胞周期非特異性的廣譜抗腫瘤藥物，在臨床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌等實(shí)體瘤的治療，并且均能顯示療效。但是，由于血腦屏障的作用，順鉑對(duì)于膠質(zhì)瘤的化療效果甚微。相對(duì)于順鉑，卡鉑的腎毒性和神經(jīng)毒性均有所減輕，臨床使用更為安全。④植物藥類：如拓?fù)涮婵怠⒆仙即碱惖然煰熜杏袪?zhēng)議。⑤其它一些常用化療藥：雌二醇氮芥與放療結(jié)合有較好療效，Bergenheim的研究則顯示，給予腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞放射治療(2Gｙ×30次)并同時(shí)使用雌二醇氮芥，可以提高對(duì)瘤細(xì)胞2~3到5~10指數(shù)倍的殺傷力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治療膠質(zhì)瘤的一線藥物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，導(dǎo)致雙鏈或單鏈破壞，使細(xì)胞阻滯于晚S期或早G2。此外在間質(zhì)化療中莫萬(wàn)彬等[7]所使用的鹽酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通過回顧性分析有一定療效，因?yàn)锳DM是非周期性抗腫瘤藥，有很強(qiáng)的殺腫瘤能力，它能導(dǎo)致腫瘤DNA鏈裂變及雙鏈橫折。藥代動(dòng)力學(xué)表明瘤內(nèi)多柔比星濃度比靜脈給藥高8~38倍，藥物穿透能力達(dá)3cm[8]。

3膠質(zhì)瘤化療的難點(diǎn)

要提高膠質(zhì)瘤化療的效果就必須解決兩大難題，①如何讓藥物透過血腦屏障；②腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥。

血腦屏障（BBB）：指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，從而維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，比如化療藥物的選擇，應(yīng)選擇能透過BBB的化療藥物；化療方式的選擇，盡量選擇那些能繞過BBB的化療藥物；想辦法打開BBB，但目前打開BBB的方法都沒有得到廣泛認(rèn)可，用得最多的是甘露醇，但此法同時(shí)也增加了正常腦組織暴露于化療藥物的機(jī)會(huì)，現(xiàn)已很少用。

多藥耐藥（MDR）：MDR廣泛存在于腫瘤細(xì)胞以及一些細(xì)菌中，是指對(duì)所應(yīng)用的一種藥物耐藥，同時(shí)對(duì)另外一些與之化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用機(jī)制完全不同的化療藥物交叉耐藥。惡性膠質(zhì)瘤化療失敗的主要原因之一是腫瘤對(duì)化學(xué)藥物產(chǎn)生MDR。如何避開多藥耐藥就是擺在膠質(zhì)瘤化療面前的一大難題了，藥物逆轉(zhuǎn)是針對(duì)MDR的主要方法，可以逆轉(zhuǎn)MDR的藥物有：鈣拮抗劑（異搏定）、降鈣素抑制劑（吩噻嗪）、免疫抑制劑（環(huán)胞霉素A）等，其中鈣拮抗劑應(yīng)用最多。合理組合的聯(lián)合化療可使藥物之間優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，用不同的殺瘤機(jī)制最大程度地殺滅殘余瘤細(xì)胞。體外藥敏實(shí)驗(yàn)可以有效篩選出敏感率最高的藥物以為患者制定最適合的個(gè)性化治療方案。當(dāng)然以后從細(xì)胞分子水平也可以剔除多藥耐藥基因。這些就需要我們所有的醫(yī)務(wù)工作者付出更多艱辛的努力去克服。

4主要化療方式

4.1聯(lián)合化療無(wú)論是體外藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果還是臨床療效觀察都證實(shí)聯(lián)合化療較單一藥物化療效果明顯。這是由于不同的化療藥物，其殺瘤機(jī)制不同，作用于腫瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)周期和作用靶點(diǎn)不同，致使聯(lián)合化療被廣泛使用及深入研究。但膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療方案的制定，不是簡(jiǎn)單地將兩種藥物組合，而是要考慮腫瘤細(xì)胞自身的生長(zhǎng)特點(diǎn)，化療藥物的生化靶點(diǎn)，多藥耐藥和交叉耐藥。以下為幾種最常用的的化療方案，①PVC (PCB、CCNU、VCR)方案，此方案也是應(yīng)用得較多較廣的方案。Brandes等人應(yīng)用PVC方案對(duì)58例多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果顯示顯著提高了BCNU對(duì)多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療效果[9]。②TV（Taxol、Vm-26）方案。③MV（CCNU、VM-26）方案。此種聯(lián)合化療方法臨床觀察尚不充分，但體外藥敏試驗(yàn)的方法測(cè)定VM-26和BCNU聯(lián)合用藥能提高膠質(zhì)瘤對(duì)藥物的敏感性。還有其它自行組合，如近年來(lái)在間質(zhì)化療中應(yīng)用的AVM方案（ADM、Vm-26、me-CCNU），具體方法是往Ommaya泵里注射ADM，靜脈滴注Vm-26，口服me-CCNU。通過臨床觀察此法治療效果顯著提高，操作簡(jiǎn)便，副作用小，患者容易接受，值得普遍推廣及更深入研究。

4.2局部化療在腦膠質(zhì)瘤的化療中，有一個(gè)很大的問題要解決，就是血腦屏障的存在，其阻斷大部分從血液進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的化療藥物，這就使得瘤膠很難達(dá)到有效的藥物濃度而影響化療效果，這也是通過靜脈注射方式化療的一個(gè)弊端。除了通過藥敏實(shí)驗(yàn)等方法來(lái)選擇化療藥物，還得探索創(chuàng)新更高效的化療方式，如近年來(lái)通過安裝ommaya泵而進(jìn)行的間質(zhì)化療便是其中一個(gè)很有效的方法。其主要優(yōu)點(diǎn)是不用透過血腦屏障而直達(dá)瘤腔，副作用小，局部藥物濃度高，操作簡(jiǎn)便。通過方立仁、莫萬(wàn)彬[10]對(duì)桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院92例符合由ommaya 泵注藥間質(zhì)化療資料條件的患者回顧性研究分析得出，此方法也存在著一些爭(zhēng)議問題，比如明膠海綿降解過程中釋放藥物濃度不容易控制，且術(shù)中用藥有造成瘤腔周圍局部水腫的風(fēng)險(xiǎn)，而Ommaya泵的藥物釋放速度并不能體外控制等。雖然ADM控緩釋局部化療在腦膠質(zhì)瘤術(shù)后治療中也存在一些問題，但在提高手術(shù)治愈率和患者生存率上有了重大提高。而劉金龍等應(yīng)用浸泡替尼泊甙（Vm-26）的明膠海綿貼敷創(chuàng)面作單次的間質(zhì)化療，然后進(jìn)行臨床追蹤觀察，也取得了良好的效果[11]。以上兩種方法具有局部化療藥物濃度高，與腫瘤接觸時(shí)間久，無(wú)需考慮藥物水溶性還是脂溶性，不受BBB影響及全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用此法，無(wú)論是在給藥途徑、藥物用量、種類以及藥物副作用都可大大降低，也更容易被患者所接受 [12]。另該法所用之藥物只位于術(shù)灶局部，不進(jìn)入血液循環(huán)，不對(duì)骨髓等造血系統(tǒng)有影響，且不需要通過血腦屏障，故臨床應(yīng)用較廣。

4.3經(jīng)導(dǎo)管化療早在1973年，Garfield等[13]就曾通過導(dǎo)管將氨甲蝶呤注入瘤內(nèi)取得較好效果。這種方法雖具有簡(jiǎn)便低廉等優(yōu)點(diǎn)，但易于引發(fā)顱內(nèi)感染，不能控制給藥的恒定濃度，且部分患者亦難以接受，現(xiàn)臨床上已很少使用。

4.4動(dòng)脈內(nèi)化療動(dòng)脈內(nèi)化療從1952年French[14]應(yīng)用頸動(dòng)脈穿刺灌注氮芥治療腦腫瘤開始，經(jīng)過大半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，無(wú)論是化療藥物的推陳出新，還是給藥技術(shù)的改變，都沒有取得比其它給藥方式更好的治療效果，加上操作復(fù)雜、治療費(fèi)用高、患者難以接受、眼毒性及神經(jīng)毒性等并發(fā)癥都無(wú)法很好得到解決，所以現(xiàn)在臨床上已很少使用。

5 分子靶向治療

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，開始了針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療，稱之為“靶向治療” [15]。“靶向治療”較傳統(tǒng)化療方式具有毒性損傷小，對(duì)腫瘤選擇性強(qiáng)，陪化率低等優(yōu)勢(shì)。其應(yīng)用價(jià)值以及前景已經(jīng)明顯體現(xiàn) “靶向治療”藥物主要包括單克隆抗體如赫賽汀(曲妥珠單抗)、小分子化合物如格列衛(wèi)(伊馬替尼)等。如何將細(xì)胞毒性藥物與小分子靶向藥物聯(lián)合用藥的療效最大化是未來(lái)一段時(shí)間里惡性膠質(zhì)瘤化療最為關(guān)注的重點(diǎn)[16]。目前，許多臨床二期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行，目的是探索如何將多種分子靶向藥物與放化療聯(lián)合應(yīng)用以克服腫瘤對(duì)單個(gè)分子靶向藥物的耐藥[17]。

6基因治療

1992年，Oldfield首次采用基因治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者并取得一定療效后得到眾多學(xué)者的認(rèn)同和參與，并在全球得以深入開展。目前已有許許多基因被用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，展現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤基因治療的廣闊前景。此外免疫療法也可能成為未來(lái)惡性膠質(zhì)瘤化療研究方向。

7問題與展望

目前，由于血腦屏障的存在和腫瘤細(xì)胞的耐藥性，使得傳統(tǒng)的化療藥物的應(yīng)用并不能使腦膠質(zhì)瘤患者的病情得到十分明顯的改善，新的化療藥物TMZ比以往藥物毒性低，但只能使患者生存期得到有限度的延長(zhǎng)，膠質(zhì)瘤的治療仍是現(xiàn)代神經(jīng)腫瘤學(xué)面臨的難題。隨著新的膠質(zhì)瘤化療藥物研究的不斷深入，高選擇性、高效、低毒的膠質(zhì)瘤化療藥物的出現(xiàn)，分子靶向藥物的問世，支持療法的改進(jìn)以及間質(zhì)化療的成熟，腦膠質(zhì)瘤的化療療效必將有光明的前景。

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