硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤的療效分析

摘要：目的探討硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤（MM）的療效和安全性。方法回顧性分析2012年2月~2014年2月我院血液科收治的90例MM患者的臨床資料。按治療方案將患者分為長春新堿、阿霉素聯合地塞米松治療組（VAD組）和硼替佐米聯合地塞米松治療組（VD組），各45例。比較兩組患者的治療效果和不良反應。觀測VD組治療前后血清肌酐（Cr）、M蛋白和β2微球蛋白（β2-MG）水平的變化。結果VD組患者的總反應率（ORR）明顯高于VAD組，P<0.05；治療后VD組患者的血清M蛋白、Cr和β2-MG水平均明顯低于VAD組，均P<0.05；治療期間VD組患者的主要不良反應為乏力、血液毒性、腹瀉和周圍神經病變等，程度較輕，患者多可耐受，對癥處理后可緩解。結論硼替佐米聯合地塞米松治療MM療效確切，不良反應較輕，患者耐受性較好。

關鍵詞：多發性骨髓瘤；硼替佐米；地塞米松；療效；不良反應多發性骨髓瘤（MM）是一種血液系統惡性腫瘤，臨床上具有緩解率低、易復發和不可治愈等特點。VAD和MPT等傳統化療方案雖然可提高MM患者的生活質量并延長生存期，但是起效慢，完全緩解率低，對生存期的作用有限。硼替佐米是一種人工合成的蛋白體酶體抑制劑，是一種新型靶向抗腫瘤藥物。近年來研究發現單獨應用硼替佐米和聯合其它化療藥物可有效治療新診、復發難治性MM患者，延長其總生存期和無進展生存期[1]。作者采用硼替佐米聯合地塞米（VD方案）治療45例MM患者，并與同期采用長春新堿、阿霉素聯合地塞米松（VAD方案）相比較，旨在探討VD方案治療MM的療效和安全性，以期為臨床上治療MM提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取自2012年2月～2014年2月我院血液內科收治的MM患者90例，其診斷均符合世界衛生組織有關于 MM 的診斷標準。按治療方案將入選患者分為長春新堿、阿霉素聯合地塞米松治療組（VAD組）和硼替佐米聯合地塞米松治療組（VD組），各45例。VD組：男24例，女21例；年齡39～74（51.2±13.5）歲；Durie-Salmon分期Ⅱ期8例，Ⅲ期37例；ISS分期I期13例，Ⅱ期23例，Ⅲ期9例；診斷分型中IgG型14例，IgD型9例，IgA型12例，輕鏈型8例，不分泌型2例； VAD組：男22例，女23例；35～71（51.6±14.8）歲；Durie-Salmon分期Ⅱ期10例，Ⅲ期35例；ISS分期I期15例，Ⅱ期22例，Ⅲ期8例；診斷分型中IgG型12例，IgD型11例，IgA型10例，輕鏈型9例，不分泌型3例。兩組患者在性別、年齡、Durie-Salmon分期、ISS分期、診斷分型和合并疾病等方面差異無統計學意義，均P>0.05，具有可比性。

1.2方法VD組患者于第1、4、8、11d給予靜脈滴注硼替佐米1.3 mg／m2，于第1、2、4、5、8、9、11、12d給予靜脈滴注地塞米松 20 mg/d，以21d為1個療程，持續2個療程；VAD組患者于第1～4d給予靜脈滴注長春新堿0.5 mg、阿霉素10 mg和地塞米松15 mg，以28d為1個療程，持續2個療程。

1.3觀察指標①療效：治療后采用國際骨髓瘤協作組（IMWG）2006年療效評定標準對兩組患者進行評估，療效包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、最小緩解（MR）、無變化（NC）和病情進展（PD）等5個等級，總反應率（ORR）=CR率+PR率+MR率；②血清學指標：血清肌酐（Cr）水平采用酶法檢測，M蛋白采用血清蛋白電泳法測定，血清β2-MG水平采用免疫透射比濁法檢測；③不良反應按照美國國立癌癥研究所發布的常規不良反應標準 3.0版（NCI-CTCAE）評定兩組患者服藥期間可能出現的不良反應。。

1.4統計學處理采用SPSS16.0統計分析軟件包進行數據處理。療效等級資料采用Ridit檢驗，性別、Durie-Salmon分期、ISS分期、診斷分型和合并疾病等計數資料的組間比較采用Pearson χ2檢驗，血清Cr、M蛋白和β2-MG水平等計量資料采用平均值±標準差（x±s）表示，組間或組內自身比較采用t或t'檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的療效比較，見表1。

2.2兩組患者治療前后血清Cr、M蛋白和β2-MG水平的比較，見表2。

2.3兩組患者不良反應的發生情況治療期間VD組患者的主要不良反應為乏力、血液毒性、腹瀉、周圍神經病變和陣發性房顫，程度較輕，患者多可耐受，對癥處理后基本緩解。其中乏力28（62.2%）例，粒細胞減少10（22.2%）例，血小板減少15（33.3%）例，感染9（20.0%）例，多以1～2度為主；治療期間VAD組患者的主要不良反應為血液毒性、感染、脫發和嘔吐，其中粒細胞減少35（77.8%）例，感染27（60.0%）例，多以3～4度為主，脫發18（40.0%）例，嘔吐9（20.0%）例。VD組患者的粒細胞減少和感染發生率明顯低于VAD組，差異有統計學意義，均P<0.01（χ2=27.778，15.000）。

3討論

近年來，隨著對MM病理機制研究認不斷深入、異基因造血干細胞移植的開展和硼替佐米等新的靶向藥物的出現，MM患者的生存期有了明顯延長。盡管造血干細胞移植是被公認為是目前MM的最佳治療方法，但是其發病年齡較高和較高移植相關死亡率限制了其應用。因此，深入研究硼替佐米等新的靶向藥物對MM的療效顯得急為迫切，尤其是在不增加毒性的前提下通過聯合靶向藥物與其它多種化療藥物提高臨床療效一直是探討的焦點[2]。硼替佐米的主要生物學效應是抑制抑制26S蛋白酶體，減少核轉錄因子κB（NF-κB）抑制因子（I-κB）活性，導致腫瘤細胞的細胞周期停止，誘導腫瘤細胞發生凋亡。其與地塞米松具有協同作用，并可逆轉地塞米松、多柔比星等基本化療藥物的耐藥[3]。IFM2005-01研究[4]發現，硼替佐米聯合地塞米松組患者的CR／nCR和ORR率分別為14.8％和78.5％，顯著高于長春新堿、阿霉素聯合地塞米松治療組的6.4％和62.8％，而且長春新堿、阿霉素聯合地塞米松治療組的無疾病進展生存和3年總生存率均明顯增高。賈志強[5]等研究表明，與改良VAD方案相比，硼替佐米聯合地塞米松方案起效快，緩解率高，總有效率達92.3％。本組資料顯示，VD方案的ORR為86.7%，明顯高于VAD方案的62.2%，這與萬軍等[6]的研究結果相一致，表明VD方案的治療效果明顯優于VAD方案，提示硼替佐米聯合地塞米松治療MM療效確切，且明顯優于傳統的化療方案，可在短期內顯著提高患者的生存質量和延長其生存期，繼而使患者受益。其原因主要與硼替佐米和地塞米松具有療效疊加和協同效應，通過選擇性抑制MM細胞內功能異常的26S蛋白酶體拮抗泛素化蛋白質降解繼而促進腫瘤細胞凋亡有關。曹志剛等[7]采用硼替佐米聯合地塞米松或潑尼松化療方案治療MM患者，結果發現，25例初治患者中治療后，80%的患者的腎功能恢復正常，僅有2例仍需透析。本組資料顯示，治療后兩組MM患者的M蛋白、血清Cr和β2-MG水平均明顯低于治療前，且VD組患者治療后的M蛋白、血清Cr和β2-MG水平明顯低于VAD組，表明與VAD方案相比，VD方案能明顯降低MM患者的血清蛋白、Cr和β2-MG水平，提示VD方案比VAD方案更能明顯改善患者癥狀和腎功能及降低腫瘤負荷，繼而改善其預后。其原因可能與硼替佐米聯合地塞米松可顯著抑制MM細胞內異常活躍的蛋白酶體功能有關。本組資料還顯示，治療期間VD組患者的主要不良反應為乏力、血液毒性、腹瀉、周圍神經病變，大多程度較輕，患者多可耐受，對癥處理后基本緩解，而VAD組患者的主要不良反應為血液毒性、感染、脫發和嘔吐，兩組間VD組患者的粒細胞減少和感染發生率明顯低于VAD組，表明硼替佐米聯合地塞米松治療MM不良反應較輕，并發癥較少，患者可耐受，安全性較高。

綜上所述，硼替佐米聯合地塞米松治療MM療效確切，不良反應較輕，患者耐受性較好，值得臨床推廣應用。

參考文獻：

[1]Kouroukis CT， Baldassarre FG， Haynes AE， Imrie K， Reece DE， Cheung MC. Bortezomib in multiple myeloma: a practice guideline[J].Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)，2014，26(2): 110-119.

[2]何莉，劉尚勤.硼替佐米治療多發性骨髓瘤的回顧與展望[J].臨床內科雜志，2013，30(6): 375-377.

[3]呂靜，呂勤，朱殿秋，等.國內硼替佐米聯合化療方案治療多發性骨髓瘤的Meta分析[J].華中科技大學學報（醫學版），2011，40(5):618-622.

[4]Harousseau JL， Attal M， Avet-Loiseau H， et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial[J].J Clin Oncol，2010，28(30): 4621-4629.

[5]賈志強，魏玉蓮，魏玉濤，等.硼替佐米聯合BDT方案與改良VAD方案治療多發性骨髓瘤的療效比較[J].白血病·淋巴瘤，2013，22(8):494-495.

[6]萬軍.VD方案和VAD方案治療多發性骨髓瘤的臨床分析[J].中國實驗血液學雜志，2013，21(3):647-649.

[7]曹志剛，劉默，周宏偉，等.硼替佐米治療多發性骨髓瘤合并腎功能衰竭的臨床研究[J].中華血液學雜志，2013，34(1):74-75.編輯/申磊