BDNF對(duì)海馬LTP作用的研究進(jìn)展與分析

摘要：近年來對(duì)BDNF在長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）過程中突觸可塑性變化所涉及的分子機(jī)制的研究成果不斷出現(xiàn)，越來越多的新研究結(jié)果表明BDNF與LTP有著密切聯(lián)系，并通過調(diào)節(jié)LTP來影響學(xué)習(xí)和記憶。鑒于此情況，本文重點(diǎn)關(guān)注了BDNF與長時(shí)程增強(qiáng)關(guān)系研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并對(duì)與其相關(guān)的疾病以及可能的治療策略進(jìn)行了總結(jié)。

關(guān)鍵詞：BDNF；LTP；學(xué)習(xí)記憶功能障礙近年來，神經(jīng)生物學(xué)的研究表明，神經(jīng)元突觸塑性不僅是學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，也與某些學(xué)習(xí)記憶功能障礙性疾病有著密切的關(guān)系。而長時(shí)程增強(qiáng)（long term potentiation，LTP）則是研究突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶的一種良好模型[1]。研究發(fā)現(xiàn)，LTP的產(chǎn)生涉及部分特定基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)產(chǎn)物的合成，在此過程中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）不僅參與長時(shí)程增強(qiáng)的誘導(dǎo)、維持以及突觸結(jié)構(gòu)修飾等突觸可塑性變化，還能參與多種學(xué)習(xí)記憶的過程（E. J. Huang等，2001）。

1 BDNF是海馬中產(chǎn)生L-LTP時(shí)的重要表達(dá)蛋白

BDNF是由德國神經(jīng)生物學(xué)家Barde等人1982年首次從豬腦中分離純化出的一種能促進(jìn)神經(jīng)生長活性的蛋白質(zhì)。近年來的大量研究表明，BDNF在海馬LTP及相關(guān)神經(jīng)元突觸塑性過程中有著顯著的調(diào)節(jié)作用，BDNF是海馬中產(chǎn)生L-LTP時(shí)的重要表達(dá)蛋白。

海馬LTP分為早期LTP（E-LTP）和晚期LTP(L-LTP)，與E-LTP不同，L-LTP需要合成新的蛋白質(zhì)（P.Calabresi等，2002）。L-LTP的產(chǎn)生與多種激酶的激活有關(guān)，隨后一些組成性傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子如環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB）會(huì)被磷酸化，與此同時(shí)某些可能導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能變化的下游基因被激活并開始進(jìn)行轉(zhuǎn)錄（J. GrΦnli等，2006），BDNF被有些學(xué)者證明是一種因L-LTP產(chǎn)生而激活的下游基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)生成的一種二聚體小分子蛋白質(zhì)。不斷有研究結(jié)果表明，對(duì)BDNF轉(zhuǎn)錄表達(dá)的阻斷將會(huì)導(dǎo)致LTP受到影響。在雜合BDNF敲除小鼠身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)處理后的小鼠產(chǎn)生L-LTP的能力存在明顯的缺陷，但當(dāng)對(duì)其注射外源性BDNF時(shí)，這種L-LTP方面的缺陷又可以得到補(bǔ)償。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，在蛋白質(zhì)的合成被完全阻斷時(shí)，注射外源BDNF能夠避免海馬中的L-LTP被阻斷（B.Lu、P.T.Pang等，2005），而用BDNF抑制劑TrkB-Fc或TrkB抗體對(duì)大鼠腦海馬切片進(jìn)行處理均可抑制L-LTP。有人證實(shí)TrkB 基因敲除的小鼠L-LTP 的產(chǎn)生會(huì)遭到破壞。從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，BDNF若被阻斷，則LTP會(huì)受損，BDNF對(duì)LTP的形成是不可或缺的。

2 BDNF對(duì)E-LTP到L-LTP的轉(zhuǎn)化過程具有調(diào)節(jié)作用

研究表明，BDNF作為在L-LTP過程中表達(dá)的一種重要蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其自身及其前體在E-LTP到L-LTP過程中也起著重要的調(diào)節(jié)作用（H.Kang等，1997）。proBDNF是成熟神經(jīng)營養(yǎng)因子mBDNF（mature BDNF）的前體，已有研究發(fā)現(xiàn)，一種叫tPA的胞外蛋白酶能夠?qū)⒑ｑR中proBDNF轉(zhuǎn)變?yōu)閙BDNF，從而使E-LTP向L-LTP進(jìn)行轉(zhuǎn)化，而當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成被阻斷時(shí)，注射mBDNF仍可使E-LTP轉(zhuǎn)化為L-LTP，可見mBDNF是該轉(zhuǎn)化過程中的有效活性物質(zhì)。這項(xiàng)研究既揭示了BDNF在E-LTP向L-LTP轉(zhuǎn)化過程中分子層面上發(fā)生的變化，也對(duì)BDNF及其前體功能關(guān)系的研究有著重要的價(jià)值。

3 BDNF與學(xué)習(xí)記憶功能障礙性疾病

目前，許多學(xué)者認(rèn)為，長時(shí)記憶（LTM）產(chǎn)生的基礎(chǔ)很可能是LTP。而BDNF通過調(diào)節(jié)LTP能對(duì)學(xué)習(xí)與記憶發(fā)揮作用 [2]。因此，對(duì)BDNF的研究不僅可以使我們更深入地了解學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制，其在醫(yī)學(xué)上也有著非同尋常的應(yīng)用價(jià)值。目前的許多研究已經(jīng)證明，人的多種學(xué)習(xí)與記憶功能障礙性疾病與BDNF有著直接或間接的關(guān)系。比如，阿爾茨海默癥等疾病可能與BDNF所驅(qū)動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)有關(guān)[3]。研究者發(fā)現(xiàn)在老年性癡呆患者腦組織中的某些區(qū)域BDNFmRNA和BDNF蛋白質(zhì)含量降低，也表明了老年性癡呆與BDNF存在一定程度的相關(guān)。抑郁癥的發(fā)生也與BDNF的表達(dá)能力下降有關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)，核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致BDNF第66位纈氨酸置換為甲硫氨酸(Val66Met)，而研究發(fā)現(xiàn)帶有Val等位基因的人群抑郁癥易感性明顯升高。

綜上所述，BDNF作為一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅在神經(jīng)元發(fā)育過程中扮演了重要的角色，在突觸塑性及長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）中也有重要作用。 相信隨著研究的進(jìn)一步深入， BDNF對(duì)LTP及學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制將會(huì)逐步闡明，同時(shí)來自臨床方面的研究與應(yīng)用將會(huì)為學(xué)習(xí)記憶功能障礙性疾病患者帶來治療的福音。

參考文獻(xiàn)：

[1]Abraham W C，Williams J M.Properties and mechanisms of LTP maintenance[J].The Neuroscientist，2003，9:463-474.

[2]陳燕.神經(jīng)元的突觸可塑性與學(xué)習(xí)和記憶[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2008，35:610-619.

[3]伊鳴.阿爾茨海默病中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的變化[J].國外醫(yī)學(xué)，老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2001，22:197-198.編輯/許言