DM與癌癥關(guān)系的研究

摘要：DM與癌癥都是臨床常見的慢性疾病，隨著生活水平的提高及社會(huì)老齡化的到來(lái)，DM與癌癥發(fā)病率近幾年有明顯增加的趨勢(shì)。DM與惡性腫瘤的關(guān)系一直存在爭(zhēng)論，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步及相關(guān)研究的深入，越來(lái)與越多的研究證實(shí)DM與惡性腫瘤的發(fā)生，發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，現(xiàn)就有關(guān)研究作一綜述。

關(guān)鍵詞：DM；惡性腫瘤；高血糖；胰島素抵抗；胰島素樣生長(zhǎng)因子DM與惡性腫瘤的關(guān)系一直存在爭(zhēng)論，但直到最近10年，才有許多臨床流行病學(xué)、觀察性研究及隊(duì)列研究的證據(jù)顯示DM與腫瘤相關(guān)，DM與惡性腫瘤到底有什么相關(guān)關(guān)系，其影響機(jī)制及臨床發(fā)病的因素是什么，本文就近幾年有關(guān)DM與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1流行病學(xué)證據(jù)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)DM患者中惡性腫瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)高于非DM人群。2010 美國(guó)DM學(xué)會(huì)( ADA) 和美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)( ACS) 聯(lián)合發(fā)表共識(shí)[1]指出，DM( 主要是2型DM) 患者具有更高的罹患子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群為低。

2DM和癌癥二者共有的危險(xiǎn)因素

DM和腫瘤共有的隱匿性危險(xiǎn)因素主要有：性別、年齡、肥胖、運(yùn)動(dòng)情況、飲食習(xí)慣、吸煙、酗酒等。

2.1不變的危險(xiǎn)因素

2.1.1年齡雖然兒童和青少年處于某些癌癥的發(fā)病高峰，但隨著年齡的增長(zhǎng)癌癥發(fā)病率也在上升。在發(fā)達(dá)的國(guó)家，新診斷的癌癥約有78％的患者發(fā)生在55歲及以上的人；而DM的發(fā)病率也隨著年齡的增大呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢(shì)。在中國(guó)，從20~30歲的成年人中，DM的發(fā)生率約占2％，在40~50歲的人群中約有10％，而60歲及以上的人群約為20％。

2.1.2性別雖然在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌等具有性別特異性的癌癥上不存在性別差異。但從總體上說(shuō)來(lái)，男性較女性來(lái)講更容易發(fā)生癌癥，同時(shí)也比女性患DM的可能性高。

2.1.3種族不同的種族在DM和癌癥的年齡標(biāo)化發(fā)病率上存在很大的差異，造成這些差異的主要原因有：主要高危因素流行率、遺傳因素、醫(yī)療水平，如疾病篩選和報(bào)告完整性等差異。

2.2變化的危險(xiǎn)因素

2.2.1肥胖和體重的變化直腸癌、絕經(jīng)后的婦女發(fā)生的乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食道腺癌、膽囊癌、腎癌以及肝癌等癌癥和肥胖、超重之間具有密切的關(guān)系。肥胖同時(shí)還加大了如前列腺癌的患者的死亡可能性。

2.2.2飲食習(xí)慣不良飲食習(xí)慣會(huì)增加多種癌癥的發(fā)生幾率。減少烹調(diào)過(guò)的豬肉、牛肉的食用，多攝取富含單不飽和脂肪的谷類、蔬菜以及水果。少食烹調(diào)過(guò)的牛肉、豬肉，多食含有單不飽和脂肪酸的全谷物類及水果蔬菜，可對(duì)胰島素敏感性進(jìn)行有效改善，預(yù)防Ｔ２ＤＭ 的發(fā)生。

2.2.3體育活動(dòng)參加運(yùn)動(dòng)的人群與采取久坐的生活方式的人群相比較，后者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率可降低３0%~４０％，女性的乳腺癌的發(fā)生幾率也會(huì)降低20％～30％，30～60min/d中等到高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使癌癥發(fā)生的幾率有效降低，兩者之間有劑量－效應(yīng)關(guān)系，即隨著運(yùn)動(dòng)水平的加強(qiáng)患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)率就會(huì)顯著減少。

3相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制

3.1高血糖和癌癥的關(guān)系腫瘤細(xì)胞的增殖、分化與營(yíng)養(yǎng)密不可分，而葡萄糖屬于腫瘤的營(yíng)養(yǎng)成分中的一種類型，為腫瘤細(xì)胞的增殖分化提供了所需能量。高血糖環(huán)境下能量發(fā)生異常代謝，腫瘤細(xì)胞中發(fā)生的有氧糖酵解反應(yīng)，為腫瘤成倍數(shù)的生長(zhǎng)供能。糖類的有氧酵解是腫瘤細(xì)胞獲取能源的最主要的方法，而高血糖的環(huán)境正好為腫瘤細(xì)胞提供了能量和條件，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起到了促進(jìn)作用。

3.2高胰島素血癥和癌癥的關(guān)系相關(guān)的研究證實(shí)，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGG-1）以及胰島素的水平較高及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）水平較低和直結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌和絕經(jīng)前乳腺癌都存在密不可分的關(guān)系。

3.3胰島素抵抗與腫瘤外周組織對(duì)胰島素作用的敏感性和（或）反應(yīng)性降低則稱為胰島素抵抗（IR），胰島素抵抗可能通過(guò)多種機(jī)制影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。獲得性基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣捌诩?xì)胞，并最終發(fā)展為惡性腫瘤細(xì)胞，癌癥則是反映這一細(xì)胞逐步惡變的多階段發(fā)展的過(guò)程。腫瘤細(xì)胞增殖期延長(zhǎng)將會(huì)使特異基因的突變率增高，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度加快而存活時(shí)間縮短。胰島素和胰島素抵抗，在腫瘤的形成和向惡化階段發(fā)展的過(guò)程中起重要作用。

3.4高胰島素血癥也是促使腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一Yam 等于1996年進(jìn)行了一項(xiàng)研究，研究選擇了非肥胖的罹患結(jié)腸癌、胃癌和乳腺癌的患者，測(cè)定其術(shù)前和術(shù)后的空腹胰島素、血糖、膽固醇和三酰甘油在血液中的濃度。對(duì)照組為非肥胖的健康人群。對(duì)同一器官中的非腫瘤和腫瘤組織中的胰島素進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果顯示在手術(shù)前血糖值和胰島素水平均顯著高于對(duì)照組，并在術(shù)后下降到正常值左右。其中胃癌病患術(shù)后三酰甘油以及血清膽固醇的水平均下降，結(jié)腸癌病患手術(shù)后膽固醇的水平下降。腫瘤組織中的IGG-1與胰島素水平是對(duì)照組的1.9～3.0倍[2]。結(jié)果顯示腫瘤組織中存在高胰島素血癥。

3.5胰島素生長(zhǎng)因子與腫瘤IGF-1屬于具有多種生物活性的多肽類生長(zhǎng)因子，對(duì)腫瘤細(xì)胞的分化、增殖和血管的形成等具有促進(jìn)作用。IGFs屬于腫瘤細(xì)胞旁或自分泌的生長(zhǎng)因子，與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)，和腫瘤聯(lián)系密切。IGF-1與胰島素具有同源性，其空間結(jié)構(gòu)和胰島素幾乎相同，因此具有跟胰島素相似的活性。但近期研究表明其對(duì)組織細(xì)胞的分化、增殖衰亡關(guān)系密切，并對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用。

4DM的治療與腫瘤

4.1雙胍類雙胍類二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥物，廣泛適合于2型DMBMI＞25kg/m2的患者及具有胰島素抵抗的患者，為DM一線用藥。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示二甲雙胍可能有降低腫瘤發(fā)生率的作用，其機(jī)制可能在于降低高胰島素血癥，從而降低腫瘤發(fā)生概率。此外，二甲雙胍可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡，并能降低生長(zhǎng)因子信號(hào)。

4.2噻唑烷二酮類和腫瘤的關(guān)系近日發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析再次證實(shí)，在DM2患者之中，噻唑烷二酮類藥物（TZD）特別是吡格列酮對(duì)膀胱癌發(fā)生的幾率具有促進(jìn)作用。與羅格列酮相關(guān)的的兩項(xiàng)RCT證實(shí)，羅格列酮和膀胱癌的發(fā)生無(wú)關(guān)。TZD藥物用于DM的治療不會(huì)讓患者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率增加。與羅格列酮相關(guān)的臨床試驗(yàn)的綜合分析證實(shí)羅格列酮無(wú)致癌作用。

4.3促胰島素分泌類藥物使腫瘤風(fēng)險(xiǎn)上升磺脲類藥物在治療DM2的使用中已經(jīng)有50余年的歷史，此類藥物具有使糖化血紅蛋白水平降低的作用，但會(huì)使體重增加，還可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。部分觀察性的研究證實(shí)，與雙胍類藥物及其他類型的降糖藥比較，使用磺脲類治療的患者其癌癥的發(fā)生率及死亡率均有所增高。但大多數(shù)此類研究癌癥例數(shù)較少，并不足以檢測(cè)出與癌癥具體部位的相關(guān)性。

4.4胰島素類似物與腫瘤胰島素（甘精）與腫瘤：在2011年1月12日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）公布的結(jié)果強(qiáng)調(diào)，至今為止尚沒有證據(jù)表明使用來(lái)得時(shí)會(huì)增加DM患者患癌的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素（甘精）刺激MCF細(xì)胞的生長(zhǎng)主要是因?yàn)槠淠軌蚣せ钣薪z分裂原激活蛋白激酶途徑以及IGF-1R，然而機(jī)體自身產(chǎn)生的胰島素與其他類型的胰島素類似物的作用主要是能夠?qū)R和蛋白質(zhì)-絲氨酸-蘇氨酸激酶途徑進(jìn)行激活。

5DM與不同部位腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

5.1 DM和直腸癌和結(jié)腸癌國(guó)內(nèi)有研究提示DM患者直腸癌和結(jié)腸癌發(fā)生幾率也顯著上升(OR 值為1.72); 此類相關(guān)性的產(chǎn)生，可能與大部分的DM患者合并有便秘，增加了腸道上皮細(xì)胞與致癌物質(zhì)的接觸時(shí)間，有利于腫瘤的形成[3]。其他的研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)DM患者發(fā)生直腸癌和結(jié)腸癌的幾率在1.5～3倍。

5.2 DM和胰腺癌胰腺是DM代謝紊亂的關(guān)鍵器官，DM以及糖耐量異常均被認(rèn)為是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。有研究者發(fā)現(xiàn)，2型DM的胰腺癌發(fā)病危險(xiǎn)性的odds 比為1.82;相對(duì)于對(duì)照組，DM病程＞10年的患者胰腺癌發(fā)病率明顯升高。2型DM與老年胰腺癌有相關(guān)性，而且是重要的臨床伴發(fā)癥狀。盡管兩者的確切關(guān)系仍缺乏證明，但多數(shù)研究認(rèn)為，DM既是胰腺癌的臨床表現(xiàn)，又是其危險(xiǎn)因素。

5.3 DM與肝癌肝臟是DM代謝紊亂所影響到的關(guān)鍵器官之一，肝臟是胰島素及胰高血糖素滅活的主要場(chǎng)所，健康的肝細(xì)胞在生理情況下與其他組織相比就暴露在更高的胰島素濃度中[4]。關(guān)于DM對(duì)肝癌存活率和預(yù)后的影響，各項(xiàng)研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，DM可能還會(huì)影響肝癌患者對(duì)非手術(shù)治療的反應(yīng)性，目前相關(guān)研究較少，需更多的研究來(lái)進(jìn)一步揭示其中的關(guān)系和機(jī)制。

5.4 DM和前列腺癌目前，發(fā)現(xiàn)的發(fā)生幾率和DM呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)性的唯一的一種癌癥為前列腺癌。導(dǎo)致這種關(guān)系的可能因素有：①胰島素、睪酮、瘦素以及IGF等激素發(fā)生變化；②雙胍類藥物或抑制素的使用；③DM患者的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的變化。許多研究發(fā)現(xiàn)，在DM出去，前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與病程呈正相關(guān)，而隨著DM的發(fā)展，病程越長(zhǎng)，前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越小[5]；還有研究結(jié)果顯示，使用常規(guī)人胰島素治療的患者與使用口服降糖藥的患者相比，能更明顯減少前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但其相關(guān)機(jī)制有待更多的研究來(lái)揭示。

6結(jié)語(yǔ)

綜上所述，以DM2為主的DM與直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食道腺癌、膽囊癌以及肝癌等癌癥的發(fā)生幾率的上升有密切的關(guān)系，DM的發(fā)生能夠使前列腺癌的發(fā)生幾率下降。DM和癌癥發(fā)生的共同的危險(xiǎn)因素有肥胖、年齡、飲食習(xí)慣或生活方式等；而與兩者直接相關(guān)的生物學(xué)發(fā)生機(jī)制包含高血糖、高胰島素血癥和炎癥；健康的飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)以及減肥能夠有效降低DM2和部分癌癥的發(fā)生幾率，所以應(yīng)加強(qiáng)對(duì)DM及相關(guān)危險(xiǎn)因素的控制及預(yù)防，同時(shí)進(jìn)行DM患者惡性腫瘤的篩查，提高惡性腫瘤早期診斷率，對(duì)改善惡性腫瘤的預(yù)后具有積極的意義。

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編輯/哈濤