化學因素對出生缺陷影響關系的研究進展

出生缺陷（Birth defectes）是指胚胎或胎兒在發育過程中發生解剖學和功能上的異常。出生缺陷病因非常復雜，是多種環境因素和遺傳因素共同作用的結果。據Wilson等（1972）分析表明，出生缺陷病因中，遺傳因素占25%；環境因素（物理因素、生物因素和化學因素等）所致出生缺陷占10%；這兩種因素交互作用加上其他不明原因造成出生缺陷為65%[1]。

隨著工業尤其是化學工業的飛速發展，進入人類環境中的化學物質不斷增多，有許多化學物質如重金屬元素、微量元素、藥物、大氣污染后的各種氣態污染物、裝修產生的有毒氣體、農藥、煙酒等都可對人類致畸，對人們的身心健康造成了極大的傷害，因此近年來引起出生缺陷的化學因素已成為研究熱點，本文就近年來國內外有關文獻對引起出生缺陷的化學因素做一綜述，希望對臨床醫療保健的同仁在預防出生缺陷方面有所幫助，同時也可使即將生育后代的每一對夫婦引起高度重視，用以提高他們的生育質量，從而促進優生學的發展。

1重金屬元素與出生缺陷

重金屬約有45種，常見的環境污染的重金屬主要有汞、鎘、鉛以及\"類金屬\"--砷等生物毒性顯著的重金屬。隨著城市化進程及工業的迅速發展，礦山開采、工業生產、交通運輸、污水灌溉、有機肥、化肥和農藥施用等人類活動，我國重金屬污染也十分嚴重，北京的一項研究顯示，北京部分地區土壤重金屬污染處于警戒水平，以菜地、果園等與人關系最為密切的土壤污染最嚴重，土壤中重金屬可以形成環境污染，對動植物生長安全以及人體健康等構成直接危害[2]。

1.1鉛鉛污染來源很廣，如鉛礦、鉛蓄電池、油漆、農藥、制藥、石油工業中的含鉛物質等，對環境污染十分普遍。研究表明鉛具有生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用，且鉛的毒性作用存在劑量-效應關系，妊娠期高水平鉛暴露可造成流產、胎兒畸形，即使是低水平鉛暴露仍可影響宮內胎兒的生長發育過程，造成畸形、早產和低出生體重等危害。趙靈琴等[3]通過研究發現鉛暴露可能是神經系統畸形發生的重要原因。神經管畸形(NTDs)是學者們研究最多的一種與鉛暴露有關的出生缺陷。研究發現患有神經管畸形的胎兒其母體血鉛濃度顯著高于對照組，但是神經管畸型的確切病因機制無法得到準確的解釋，可能是環境、基因、營養因子(微量元素和維生素)共同作用的結果[4]。

1.2 汞汞隨著工業的發展，汞進入環境的機會增加，可能污染蔬菜、水果和糧食，如果汞侵入孕婦機體，經胎盤進入胎兒血液循環可導致胎兒中毒，引起中樞神經系統功能障礙或大腦發育畸形。汞引起胎兒發生出生缺陷的典型例子是上世紀50年代，日本水俁灣排放含汞廢水，污染水體和魚貝類生物，導致先天性水俁病。張衛等[5]認為孕早期汞的環境暴露可能是多指(趾)畸形的危險因素之一。

1.3鎘Salvatori F等［6］在胎鼠器官形成期，經口給予母鼠20mg/kg鎘，結果發現鎘對母鼠和胎鼠都會產生了一系列的毒害作用。其中胎鼠的主要表現為嚴重的出生缺陷，包括掌骨骨化不全，腭裂，左右腎空泡形成，無眼、小眼畸形，生殖器和靜脈畸形等。

1.4砷砷雖不屬于重金屬，但因其來源以及危害都與重金屬相似，故通常列入重金屬類進行研究、討論。盧振明等[7]探討了飲水型砷中毒對出生缺陷的影響，結論是病區及高砷區組出生缺陷的發生率高于對照組，高砷可能對孕婦及胎兒有影響。貴州省疾控中心通過橫斷面調查及回顧性調查發現：砷中毒村出生缺陷或畸形率顯著高于非中毒村，當地出生缺陷或先天畸形高發與砷中毒密切相關。

2 微量元素與出生缺陷

微量元素對胚胎的發育有著重要作用，缺乏或過多均可影響胚胎及胎兒的正常分化和發育，導致先天性畸形或死亡。鋅是人體神經系統發育的必需微量元素，大量資料表明缺鋅時可致子代畸形，在動物為中樞神經系統畸形，在人類也發現母體缺鋅時有無腦兒發生。王競艷[8]認為：供鋅不足會產生嚴重先天腦畸形，尤其在出生前后，即便是短暫的缺鋅，也會導致成年后持久的行為改變，包括長期記憶、短期記憶及學習活動的損害。錳對妊娠結局有影響，皮下注射含四水二氯化錳于孕鼠，結果在高劑量組發現小鼠出生死亡率明顯高于其它組。北京師范大學通過實驗和調查發現：錳、鋅等在人體內的缺乏可能是出生缺陷發生的重要因素，鍶、鉀、銅、錫、鐵、鈣等含量偏低及釩含量偏高可能與鉬、鋅、鎳等缺乏共同起到協同致病的作用。地表過程與資源生態國家重點實驗室張真真等[9]通過對無錫土壤、河水、井水、自來水、糧食(稻谷)以及頭發等樣品各元素含量的統計分析后發現：人體中釩含量異常偏高可能是導致出生缺陷發生的重要原因。這是新的一種看法，值得關注。

3藥物與出生缺陷

大部分藥物可以通過不同形式進入胎兒體內，從而對胎兒的生長發育產生影響。藥物致畸主要作用于胚胎的3~8w，即器官分化期。反應停是公認的最先被發現具有明顯致畸作用的藥物。它具有鎮靜、鎮吐、安眠等作用。上世紀60年代，廣泛用于治療孕婦的妊娠反應，結果導致上萬名\"海豹樣\"畸形兒出生，\"反應停事件\"后藥物致畸作用引起人們的普遍重視。幾乎所有的抗腫瘤藥物有明顯的致畸作用，此外，大部分的抗生素、磺胺類、抗瘧藥、激素類、鎮靜藥、解熱鎮痛藥、過量的維生素A和維生素D以及微量元素、抗驚厥藥、抗癲癇藥等藥物和某些診斷性試劑也有致畸作用；鏈霉素可使聽神經功能減退；氯霉素可致\"灰嬰\"綜合征的危險性增加，唇裂、腭裂等；金剛烷胺可致單心室、肺閉鎖、中樞功能障礙。抗寄生蟲藥中的奎寧可致智力遲鈍，先天性青光眼，生殖泌尿道畸形，胎兒死亡。中樞神經興奮藥咖啡因可致缺肢性畸形，成骨作用降低，宮內生長遲緩。解熱鎮痛藥中的吲哚美辛可致新生兒肺高壓癥，唇裂、腭裂等，抗癲癇藥中的苯妥英鈉可致胎兒苯妥英鈉綜合征（顱面畸形、肢體畸形、智力及生長發育不足、先天性心臟病），三甲雙酮可致特殊臉型、心臟畸形及眼畸形等[10]。

4農藥污染與出生缺陷

我國近幾年化學農藥已廣泛應用，除生產及使用過程中人可暴露于農藥外，食品中農藥殘留對機體也會產生影響，如長期慢性進入孕婦體內均可影響胎兒的發育，造成早產、低出生體重兒及先天畸形。目前，已有86種農藥被世界自然基金會列入內分泌干擾物，農村中農藥的配伍使用和混配農藥的大量涌現，使得接觸農藥的人群存在著同時接觸多種農藥的可能，多種農藥的同時使用對人類生殖功能和胎兒發育有可能協同產生不良影響，這種協同作用在妊娠早期尤為明顯[11]。在出生缺陷的關系研究中，TCDD（四氯二苯二口惡英）作為除草劑的副產品，對小鼠具有特異的致畸作用。劉守慶等[12]調查了山東省臨沂市某大型農藥廠環境污染與周圍居民中新生兒出生缺陷發生情況，出生缺陷發生率為40. 22‰，出生缺陷發生的順序是腹股溝(臍)疝，智力低下、腦發育不全，先天性心臟病。

5煙酒與出生缺陷

無論是孕婦主動還是被動吸煙，對胎兒都有很大影響。吸煙引起胎兒畸形，主要是由于香煙中的尼古丁可以通過胎盤到達胎兒體內，也可以直接引起胎盤血管收縮，胎兒缺血、缺氧，致使發育遲緩、體重低，易早產。另外，吸煙所產生的其它有害物質，如氰酸鹽，可引起先天性心臟病或影響后代的智力發育。有研究發現隱睪病與母親孕期吸煙和妊娠的某些特性有關。現已公認，乙醇使受精卵的質量下降，嬰兒出生時其身高、體重、頭圍都比正常兒小。出生后發育遲緩、中樞神經系統發育障礙、智力低下，可有面部畸形、心臟畸形、四肢畸形等。

6大氣污染與出生缺陷

環境氣態污染物主要有以二氧化硫(SO2)為主的硫氧化物（SOX），以一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）為主的氮氧化物（NOX），以一氧化碳（CO）、二氧化碳（CO2）為主的碳氧化物（COX）等。許多污染物通過簡單的擴散方式即可進入胎盤，如CO、NOx、SO2和臭氧（O3）等，它們都可導致早期胚胎發育異常，出現胎兒畸形等不良結局。2002年Ritz等[13]首次發現，周圍空氣污染物與新生兒畸形的發生有關。隨后關于空氣污染與出生缺陷之間關系的報道相繼出現，國內外相關研究均發現空氣污染對胎兒的生長發育有負面影響，包括妊娠早期的胚胎停育和妊娠晚期的出生缺陷、早產、低出生體重等不良妊娠結局[14]。Hansen 等對澳大利亞布里斯班大氣污染與出生缺陷的研究發現，孕產婦在胎兒器官形成期二氧化氮（NO2）濃度暴露量的增加與出生缺陷的發生存在關聯，大氣NO2在妊娠3~8w的暴露與出生缺陷的發生存在統計學正向關聯。

快速的經濟發展和城市化也導致我國城市及區域整體環境質量呈惡化趨勢。以北京為例，其大氣污染的種類和來源十分復雜，機動車污染、煤煙污染、揚塵污染等新老污染問題并存，亞庫甫·艾麥爾等[15]調查的北京市妊娠期婦女在妊娠后期的大顆粒物（PM10）暴露濃度、妊娠早期的大氣二氧化硫（SO2）暴露濃度與早產的發生存在統計學關聯；妊娠3~8w時二氧化氮（NO2）暴露濃度與出生缺陷的發生存在統計學關聯，亞庫甫·艾麥爾等認為空氣污染物的長期惡性積累可能成為出生缺陷甚至圍生兒死亡發生的隱患。

7裝修污染與出生缺陷

甲醛、氨、苯和甲苯是室內裝修材料釋放到空氣中的主要污染物，可致不明原因的流產、死胎、出生缺陷等的發生率增加[16]。孕婦長時間暴露于低濃度甲醛氣體，可致胎兒畸形、新生兒免疫力降低、體質下降、智力發育障礙[17，18]。孕期長期接觸苯可能造成流產、死胎或胎兒畸形[19]。鄧桂霞等調查[20]某家具生產基地時發現：胎兒畸形可能與甲醛-苯污染相關。母親在妊娠期間接觸油漆和黏合劑，生育的兒童對紅綠和藍綠的辨別錯誤率明顯增高，而且其視力(對形狀和數字的分辨能力)和智力也較差。王守林等[21]研究了夫婦雙方暴露于混苯(苯、甲苯、二甲苯)后的妊娠結局，發現自然流產、宮內發育遲緩、早產、頭面部及四肢等先天畸形的發生率升高。

8丈夫接觸有害物質與出生缺陷

調查發現[22]在孕前1年丈夫接觸有毒有害物質對出生缺陷發生的相關強度與妻子十分接近。已有研究表明，男性在妻子懷孕前大量接觸有毒有害物質也直接影響妻子的懷孕和生殖結局[23]說明在進行出生缺陷干預中，男性參與尤為重要，因此從出生缺陷預防和干預的角度來說，婚后對準孕夫婦進行大力出生缺陷預防知識培訓和教育，積極引導和進行必要的干預可以有效降低出生缺陷發生。

9結論

隨著經濟和工業的高速發展導致環境污染日益嚴重，化學因素也越來越成為引起出生缺陷的重要因素，我國新生兒出生缺陷率的逐年上升，出生缺陷已成為突出的公共衛生問題，為提高人口素質，對人類生殖及胚胎的化學影響因素還有待更廣泛更深入的研究，對減少缺陷兒的出生以及采取正確的防護措施具有指導意義。此外在預防方面建議：做好化學因素所致的不良環境對胎兒影響的預防：①在社會上廣泛宣傳優生優育知識，讓社會各階層人士特別是醫務人員和準孕夫婦充分認識到環境中的重金屬元素、微量元素、大氣污染后的各種氣態污染物、農藥、煙酒等化學因素均可導致出生缺陷，準孕夫婦在確定懷孕以前或懷孕期間應盡避免接觸各種致畸化學因素，特別是男方在妻子懷孕前也要遠離各種致畸的化學因素；②準孕夫婦提倡均衡膳食，適量攝入各種必需元素并注意彼此間的平衡；③倡導綠色環保生活，愛護環境，特別是有關部門要嚴格執行環境保護的衛生標準和防護措施，將環境作為一個有機整體，采取法律、行政、經濟和工程技術相結合的綜合措施，最大限度地合理利用資源，減少污染物的產生和排放，獲取最佳的防治效果，對于降低出生缺陷發生風險尤為重要。

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編輯/王海靜