PAX2\\PAX8\\P53蛋白在低級別\\高級別漿液性卵巢癌中的表達研究

摘要：近年來，隨著分子生物學與分子遺傳學技術的不斷發(fā)展，研究顯示卵巢漿液性癌存在二元發(fā)病模式，分別為低級別與高級別漿液性癌。低級別癌由良性、交界性腫瘤發(fā)展而來；高級別卵巢癌大多來源于輸卵管上皮。無論是高級別還是低級別的漿液性卵巢癌均存在不同蛋白基因分子的表達。本文現將PAX2、PAX8及P53蛋白在這二種級別卵巢癌中的表達做一綜述，進一步闡述這些基因分子在低級別、高級別漿液性卵巢癌中的表達研究進展。

關鍵詞：卵巢癌；漿液性癌；免疫組織化學；基因表達卵巢惡性腫瘤是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，其病死率高居首位，上皮性卵巢癌是最常見的一種類型。由于缺乏有效的早期診斷方法，卵巢癌的五年存活率仍然較低，早期卵巢癌5年存活率可達75%以上，而晚期卵巢癌采用腫瘤細胞減滅術及化療患者的5年存活率僅15%~20%。近年來，人們不斷的對卵巢癌發(fā)生、發(fā)展機制進行研究。

1卵巢癌的分級

腫瘤的分級是評估腫瘤預后的重要指標。2002年，singer等[1]提出將卵巢漿液性癌分為高級別卵巢漿液性癌、低級別卵巢漿液性癌兩類。高級別的卵巢漿液性癌的前驅病變不清，發(fā)展迅速；低級別卵巢漿液性癌則逐步進展。美國德州大學M.D.安德森癌癥中心的兩級分化標準：以核分裂指數為主要標準，壞死細胞、多核巨細胞數量作為輔助標準，將漿液性卵巢癌分為二型，即低級別卵巢漿液性癌：核分裂指數≤12個/10HPF，存在微乳頭結構，不伴有壞死及多核巨細胞；高級別卵巢漿液性癌：核分裂指數>12個/10HPF，具有中度以上的非典型增生。兩種卵巢漿液性腺癌的臨床病理特征見表1。

既往研究發(fā)現，卵巢癌常用的免疫標志物有CA125、ER、PR、TK1、WT-1、P53、Survivin、Livin、維甲酸類化合物、CD24、CD44、CD133等，這些標志物與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展以及預測預后等方面有一定的關系[2]。按二級法分類發(fā)現，低級別漿液性癌與高級別漿液性癌存在表型與遺傳方面的差異。K-RAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低級別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達率高達68%，而在高級別卵巢漿液性癌組織中幾乎不表達[3]；近期有研究發(fā)現，PAX2、PAX8、P53在低級別卵巢漿液性癌和高級別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達率也存在明顯差異。

2 PAX2、PAX8在低級別、高級別漿液性卵巢癌中的表達研究進展

PAX基因（核轉錄因子-Paired box gene）是對發(fā)育調控的基因家族，研究表明PAX基因表達的蛋白是一類重要的轉錄調控因子，他們在胚胎發(fā)育過程中對組織和器官的分化起著重要的調控作用。許多研究表明PAX基因改變會導致癌癥發(fā)生。PAX2是控制早期泌尿生殖器發(fā)育的重要因子，它的表達異常會導致多種相關的惡性腫瘤的發(fā)生，已有文獻報道PAX2過度表達會導致腎癌的發(fā)生，在腎母細胞瘤兒科腎癌和間充質細胞起源的腎癌均有PAX2表達不正常的上調；PAX8突變或失活就會引起甲狀腺濾泡癌或腺癌。

2.1 PAX2是PAX基因族的一亞型，PAX2編碼轉錄因子對泌尿生殖道、眼及中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育起到關鍵作用。Tong等研究女性生殖系統(tǒng)中PAX2分布后發(fā)現PAX2在輸卵管內膜、子宮內膜，宮頸管內膜一級卵巢表面衍生的異位纖體中均有表達，但卵巢上皮及卵巢性索間質中則未見PAX2蛋白表達，據此認為PAX2蛋白是一種可用于鑒別組織起源的分子標志物，并認為PAX2蛋白陽性的卵巢漿液性癌（OSAC）很有可能源于輸卵管內皮。

2.2 PAX8也是核轉錄調節(jié)因子的配對盒子家族成員之一，是一種核蛋白。近來，轉錄因子PAX8被證明是一個敏感且相對特異的苗勒氏腫瘤的標記物。PAX8在甲狀腺，副中腎管，腎臟等組織中存在表達，但正常卵巢的上皮細胞不表達。PAX8在卵巢癌表現出高敏感性和相當的特異性，與WT1僅表達在漿液性卵巢癌有所不同，PAX8在卵巢內膜樣癌和透明細胞癌也呈陽性，但在粘液性卵巢癌中幾乎不表達。PAX8除了在甲狀腺和甲狀腺腺癌中呈陽性外，在乳腺以及其它非婦科的原發(fā)性腫瘤中幾乎無表達。這些特點奠定了PAX8在卵巢腫瘤中的應用。

2.3 p53基因是一種抑癌基因，定位于人類染色體17p13.1，編碼393個氨基酸組成的53kD的核內磷酸化蛋白，被稱為p53蛋白。p53基因是細胞生長周期中的負調節(jié)因子，與細胞周期的調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能有關。 P53分為野生型和突變型兩型，野生型P53基因為抑癌基因，而突變型P53基因則是癌基因。野生型p53能維持基因的穩(wěn)定，參與細胞周期的調控，組織細胞從G1期進入S期，識別并修復損傷的DNA，誘導受損傷細胞凋亡。P53突變后，失誤了對細胞增殖的抑制作用，受損傷的衣長細胞不斷增殖，最終導致突變。而突變型p53不但無抑癌作用，還抑制野生型p53的活性，引起細胞的轉化。如若P53基因出現基因突變、等位基因的丟失、染色體重組等，可導致細胞進行過度的分裂從而促進了細胞的癌變[4]。有研究顯示，p53在卵巢癌組織中陽性率冥想高于癌旁正常組織且與組織學分級呈正相關，提示p53異常表達在腫瘤細胞的增殖和發(fā)展中起重要作用[5]。在卵巢上皮性腫瘤中，國內研究顯示，P53在上皮性卵巢癌細胞的表達部位為細胞核。上皮性卵巢癌P53陽性表達率為77%，交界性卵巢腫瘤陽性表達率為59%，而在正常卵巢中無表達，兩者間的差異有統(tǒng)計學意義。

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編輯/孫杰