蟲草類藥物治療腎功能衰竭的Meta分析

摘要：目的 系統評價蟲草類藥物治療腎功能衰竭的療效。方法 檢索PUBMED，Web of Science，萬方數據庫，中國期刊全文數據庫，參考時間區段為1990年1月至今。接著，本文對符合納入標準的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial， 簡稱RCT）進行質量評價，主要用Jadad評分量表進行質量評價。然后，提取包括作者數量，樣本量、療程在內的RCT基本特征和以血肌酐（Scr）變化為主要治療指標的數據。采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析（使用隨機效應模型），取優勢比（OR）和95%可信區間（CI）衡量效應值。最后，用漏斗圖對meta分析的發表性偏倚進行分析。本文的實驗組為接受蟲草類藥物治療的組，對照組為接受常規西醫治療的組。結果 經過反復篩選，最終從中國期刊全文數據庫檢出文獻19篇，符合納入標準的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial， 簡稱RCT）有9個，包括腎功能衰竭方面的患者893例。蟲草類藥物對腎衰竭療效顯著， 療效優勢比OR為 4.02[可信區間是95%CI(2.88， 5.60)，Z=8.19，P＜0.00001]，發表性偏倚較小，可視作基本無偏倚，且I2值顯示沒有異質性，故本文不需要做敏感性分析。結論 雖然納入的RCT質量不高，但是具有代表性，蟲草類藥物治療腎功能衰竭的效果比常規西醫治療要顯著，并且蟲草類藥物治療腎衰竭的不良事件發生率比常規西醫療法的不良事件發生率要低。

關鍵詞：蟲草類藥物；腎衰竭；隨機對照實驗；Meta分析腎功能衰竭是指腎臟功能部分或全部喪失的病理狀態，按其發作之急緩分為急性和慢性兩種[1]。慢性腎功能衰竭是由多種病因所致的慢性腎病發展至晚期而出現的一組臨床癥狀組成的綜合證[2]。由于腎臟是人體的重要排泄器官，具有排泄體內代謝產物、藥物、毒物和解毒產物，以及調節體內水、電解質、酸堿平衡的功能。此外，腎臟還能分泌促紅細胞生成素等重要激素，借以調節機體重要生理功能。因此腎臟是一個多功能器官，它在維持人體內環境的穩定性中起著重要的作用。當各種病因引起腎功能嚴重障礙時，人體內環境就會發生紊亂，其主要表現為代謝產物在體內蓄積，水、電解質和酸堿平衡紊亂，并伴有尿量和尿質的改變以及腎臟內分泌功能障礙引起一系列病理生理變化[3]。因此，對腎功能衰竭的治療是一個需要重點關注的問題。

蟲草類藥物是依據冬蟲夏草而研發的相關藥物。冬蟲夏草為我國傳統名貴中藥，具有抗腫瘤、降血糖、降血脂、免疫調節、祛痰、平喘、抗心律失常、保護肝腎功能等多種藥理學作用[4]。冬蟲夏草治療慢性腎衰竭的臨床研究顯示，蟲草可改善患者臨床癥狀，穩定和保護腎功能，改善貧血，調整脂代謝紊亂，調整內皮素和一氧化氮的平衡，抗脂質過氧化，是透析前很好的選擇[4]。但目前針對蟲草類藥物對腎功能衰竭的療效還沒有系統性評價。本文主要從CNKI數據庫中檢出并納入標準的RCT 9個臨床治療報道進行Meta分析，以明確蟲草類藥物治療腎功能衰竭效果。

1資料與方法

1.1一般資料本文主要系統性評價蟲草類藥物對治療腎功能衰竭的臨床效果。目前，治療腎功能衰竭的蟲草類藥物主要包括蟲草腎衰竭膠囊、蟲草百令膠囊、蟲草洋參膠囊、蟲草制劑、蟲草活血膠囊、蟲草排毒膠囊等。

1.2資料來源和檢索策略本研究的資料來源與檢索策略是經過反復實踐最終確認。①計算機檢索。本研究檢索了PUBMED，Web of Science，萬方數據庫，中國期刊全文數據庫等，參考時間區段為1990年1月至今。在外文數據庫的檢索主要以主題詞檢索為主。檢索的英文主要是與\"蟲草類藥物\"，\"蟲草\"，\"臨床試驗\"，\"腎衰竭\"這四個詞相應的英語詞匯以及相互的詞匯組合。結果未在外文數據庫發現所需的文獻研究。同時，在萬方查到的文獻與在中國期刊全文數據庫里查到的文獻相重合。鑒于此，本研究中用于meta分析的資料主要來源于中國期刊全文數據庫。獲取這部分資料所采用的檢索方式為主題詞檢索，檢索詞為\"蟲草 and 例\"，并在檢出結果中逐一篩出符合meta分析要求的文獻；②人工檢索。人工檢索與納入研究相關的參考文獻以及相關的臨床標準，專利信息等。

1.3納入和排除標準本研究文獻納入標準為：①文獻所使用的藥物為蟲草類藥物；②文獻所治療的疾病為腎功能衰竭方面的疾病；③有較為完整的臨床數據與結果；④療效判斷指標中，以血肌酐（Scr）指標為主，并基于Scr變動進行類似顯效、有效、無效的劃分；⑤在沒有Scr的研究中，研究本身以相應于Scr變動的血尿素氮（BUN），內生肌酐清除率（Ccr）和尿蛋白定量的變動為參考進行類似顯效、有效、無效的劃分。

本文的排除標準：①結果中數據不完整者；②療效判斷指標中不含Scr，BUN，Ccr，尿蛋白定量等四者的任何一個；③結果沒有類似顯效、有效、無效的劃分；④在不以Scr為療效判斷指標的研究中，以BUN，Ccr和尿蛋白定量為療效判斷的結果與以Scr為療效判斷的結果沒有相關性。

1.4質量評價和數據提取

1.4.1質量評價本文主要使用修改后的Jadad量表對納入文獻的質量進行打分。修改后的Jadad量表的滿分為7分，其打分區間為[0，7]。修改后的Jadad量表主要包括以下各項：①隨即序列的產生方法；②隨機化的隱藏；③盲法的合適與否；④病例的撤出與退出描述。質量評價由組內2個人分別對納入的9篇文獻進行了質量評價，然后取兩人對每篇文獻打分的均值。1~3分為低質量文獻，4~7分為高質量文獻。

1.4.2數據提取主要包括：①一般資料：文題、作者姓名、發表日期等；②研究特征：樣本量、實驗組和對照組的具體情況、給予藥物的種類、干預措施等；③觀察指標：顯效、有效和無效各自的人群數量，相應的臨床療效指標等。

1.4.3療效判斷標準現有關于腎功能衰竭的療效判斷標準使用主要有以下出處：1987年全國腎衰竭保守療法專題學術會議臨床療效評定標準[2]；1993年的中藥新藥臨床研究指導原則第1輯[5]；2002年的中藥新藥治療腎衰竭的臨床研究指導原則[1]；把以上原則作為參考，并對有效標準進行調整并已用于專利申請（已授權）和現有關于該主題的臨床研究的療效判斷標準[6，8]。在這些標準中，顯效，有效，無效的劃分模式是共有的。其次，這些標準的指標有很多共同或可以整合的范圍?；趯σ陨纤膫€標準的考慮以及對現有研究的趨勢的把握和meta分析的需求，本研究采納第四個標準，即是將療效標準分為顯效，有效和無效三級。其中，顯效的標準為：臨床癥狀和體征減輕或消失，Scr降至正常或下降大于等于30%；有效的標準為：癥狀減輕或消失，Scr降至正?；蛳陆?%，但小于30%；無效的標準為：不符合上述有效標準者。其中，顯效與有效均屬于治療療效顯著的表現，均被包含在治療有效率中，有效率與無效率總和為100%。

1.5統計學方法使用Cochrane 協助網提供的專用軟件revman5.0進行統計資料分析。計數資料用療效優勢比（OR），計量資料用加權均數差（WMD），計算95%可信區間。當納入文獻異質性檢驗結果P>0.05時，可以認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型作Meta分析比較好。隨機效應模型可在任何情況下使用。但是，當異質性很大時，meta分析就只能選擇隨機效應模型了。保守起見，本文選擇隨機效應模型作meta分析。同時，本文對潛在的發表偏倚采用\"漏斗圖\"進行分析。最后，根據I2值和漏斗圖判斷是否具有異質性和發表偏倚，并以此判斷作為是否進行敏感性分析的依據。

2結果

2.1文獻概況

2.1.1文獻納入數量進過反復的檢索和策略調整，本文的文獻主要源自于中國期刊全文數據庫。本文最初檢索出文獻19篇，經過納入和排除，對于蟲草類藥物對腎功能衰竭的臨床療效的meta分析總共納入了9篇符合納入標準的文獻研究[7-15]。見圖1。

圖1本文的文獻資料納入流程

由于剩余10篇文獻沒有RCT表述，且對于蟲草類藥物的使用不明確，沒有明確的關于療效有效性的計算方法，同時，這些文獻也不符合本研究的納入標準，因而將其排除[16-25]。

2.1.2文獻質量評價修改后的Jadad量表的前三項的滿分為2分，最后一項的得分為1分。質量評價由組內的兩名作者（張天方和張秀婷）進行打分。每篇文獻質量的得分為兩個人打分的平均值。

本文納入的9篇臨床隨機對照試驗研究中，每篇文獻的質量評分在區間均在[1，2，5]，且9篇文獻的質量得分均沒有超過2.5分，屬于低質量文獻。由于國內發表的關于腎衰竭的RCT文獻很少，我們仍然納入研究并進行了Meta分析。

2.2 Meta分析結果根據治療后有效（包括有效和顯效）人數和樣本量相關數據，本文進行meta分析。meta分析結果和meta分析的森林圖見表1、圖2。

圖2Meta分析的森林圖

9個研究的療效優勢比 4.02[95%CI(2.88， 5.60)，Z=8.19，P＜0.00001]表明蟲草類藥物療效顯著優于常規西醫療法。這里的一般療法指以低蛋白飲食、糾正水電解質、維持酸堿平衡和降壓治療為主的常規西醫治療，或者加服包醛氧淀粉的西醫治療。

9篇文章的異質性結果df=8，I2=0%，P異質性=0.99，表明此9篇文章沒有顯著異質性。

2.3發表性偏倚分析

圖3Meta分析的漏斗圖

發表性偏倚可使Meta分析過分夸大治療效應量或危險因素的關聯強度，導致臨床個體治療與衛生決策的失誤[26]。

按照納入文獻的基本特征：發表時間：是否早于2008年，作者數量是否＞1，有無報告試驗日期，樣本量是否＞11，有無報告不良反應，療程是否＞28d，實驗組是否為蟲草類藥物，對照組是否為一般療法，還有Meta分析結果表明，納入文獻幾乎不存在發表偏倚，或偏倚極小。圖3所示，9個點中只有一個點在中線的另一個方向。當存在發表性偏倚時，漏斗圖呈現不對稱。圖中所示基本對稱，可以初步認為發表偏倚較小。

3討論

腎功能衰竭分為急性和慢性兩種。其中，根據腎功能孫浩的成都可以將慢性腎功能分為4期：腎貯備功能下降；腎功能不全代償期；腎功能失代償期；尿毒癥階段[2]。本文對腎功能衰竭方面的疾病納入主要以慢性腎功能衰竭和具有關聯性的腎損害癥狀，這是本文在癥狀方面的特點。療效判斷方面，本文主要以Scr的變動為主要參考指標，以BUN，Ccr，尿蛋白定量的變動為輔助參考指標。一方面，Scr是檢測腎功能的最常用指標[27]，它的使用已被中國衛生部，中國臨床研究學者和相關科研院所使用[1，2，5，6，8]；另一方面，Scr在已納入的文獻中也是最常使用的指標，這為有效整合這些納入的文獻研究提供了依據。此外，為了確保納入文獻的質量和數量，在少數沒有使用Scr指標的文獻中，BUN，Ccr和尿蛋白定量的使用可作為一個重要參考，這是因為中國衛生部出版的標準和現有臨床研究有將這些指標與Scr一起用于療效的判斷，這表明了這些指標之間的相關性[1，5，6，27，28]。為了確保meta分析的質量，本文對納入文獻的指標使用和相應的顯效、有效、無效的劃分均有進行嚴格的審核和相應標準的對照和判斷。

從圖2可以看出，OR值都在右邊分布，總效應值是顯著性的，即蟲草類藥物的療法比常規西醫療法效果好。分析結果沒有異質性，可能原因是納入文獻數量較少，各個文獻本身存在著一些差異，但這些并沒有反應在結果里，所以本研究的外推性較有限。開始模型選擇為隨機效應模型，但由于I2沒有異質性，可以把這個研究看作是一致的，當發現總的效應量的可信區間變窄，結果發現固定效應模型比隨機的更精準，而本文選擇隨機模型所得到的結果比較保守。此外，憑借I2值所顯示的無異質性以及漏斗圖顯示的發表偏倚較小的結果，本文可以不做敏感性分析。

關于不良反應的情況，經過查閱文獻，三份文獻說明了發現不良反應。其中，蟲草類藥物有8例，一般治療組有17例[9，13，15]?？偟膩碚f，每份文獻中蟲草類藥物引起的不良反應率小于常規西醫療法引起的不良反應率。

本文有一定的局限性。本文由于文獻的數量、質量以及標準等方面存在的劣勢，因而外推到別的研究的可能性較小，應用較弱。其中一些實驗的樣本量較少，會使偏倚變大，需要增加搜索文獻，某些實驗沒有發表要等發表。

綜上所述，經過對納入的9篇文獻的meta分析發現：9個研究的療效優勢比 4.02[95%CI(2.88， 5.60)，Z=8.19，P＜0.00001]。這表明蟲草類藥物治療腎衰竭的效果比常規西醫治療要顯著。同時，蟲草類藥物治療腎衰竭的不良事件發生率比常規西醫療法的不良事件發生率要低?？紤]到本文的局限性，蟲草類藥物治療腎功能衰竭方面疾病的療效有待更進一步的大規模的臨床試驗研究。

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