結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤的診斷與鑒別診斷

新疆伊寧835000）

摘要：目的 對結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤進行準確分類，因為各型霍奇金淋巴瘤的治療和預后各不相同。方法 通過分析結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤有效的組織學特征和免疫表型，明確結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤與經典型霍奇金淋巴瘤、T細胞/富于組織細胞的大B細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤（旺熾變化）和生發中心進行性轉化濾泡增生之間的鑒別診斷。結果 依據形態學特征和免疫表型結果，可對手術切除的活檢標本進行結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤的診斷。結論 需綜合臨床病史、組織學特征和免疫表型對結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤進行合理診斷。

關鍵詞：結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤；診斷；鑒別診斷

The Diagnosis and Differential Diagnosis of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma（NLPHL）

ZHANG Yan2， XIE Xin-yan2， BAI Ren-li2， Kalibinu Aihemaitijang2，LI Qing1，2

（1.Department of Pathology， Nanjing Maternity and Child Health Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210004，Jiangsu，China；2.Department of Pathology， Yili Maternity and Child Health Hospital， Yining 835000， Xinjiang，China）

Abstract：ObjectiveThe aim is to make the accurate classification of Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma （NLPHL）， because every type of NLPHL has its distinct therapeutic and prognostic implications. MethodsTo diagnose NLPHL and make clear the differential diagnosis among NLPHL and classical Hodgkin lymphoma， T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma， follicular lymphoma （floral variant）， and follicular hyperplasia with pro-gressive transformation of germinal centers in passage of analyzing the histologic and immunophenotypic features. ResultsWith the morphologic and IHC phenotype， the diagnosis of NHPHL can be made on excisional biopsies. ConclusionClinical， histologic， and IHC features are essential in accurate diagnosis of NLPHL.

Key words：Nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma （NLPHL）； Diagnosis； Differential diagnosis霍奇金淋巴瘤包括經典型霍奇金淋巴瘤（CHL）和較少見的結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。不論是CHL還是NLPHL，其共同特點是在炎癥背景下可見有特征性的大的腫瘤細胞，而這些腫瘤性細胞起源于生發中心B細胞。NLPHL具有不同于CHL的臨床特征。NLPHL常見于中年男性患者，病變常為單一部位的淋巴結病，淋巴結緩慢增大數月或數年。大部分患者表現為較大的孤立性結節，并且無其它的淋巴結癥狀。最常見的好發部位為外周淋巴結，包括頸部、腋窩和腹股溝淋巴結。NLPHL較少見于縱膈和腹膜后淋巴結，因此對這些部位的淋巴結而言，診斷NLPHL必須謹慎。NLPHL較少累及骨髓，臨床IV期患者的預后往往較差[1]。臨床上NLPHL常表現為惰性，但是其復發率高于CHL。因為多數NLPHL患者是死于治療相關的綜合癥而不是死于淋巴瘤，所以CHL的治療方法較為激進而NLPHL的治療原則相對保守[2]。各型霍奇金淋巴瘤治療原則的差別，使得對其進行準確的次級分類尤為重要。

1NLPHL的大體和鏡下特征

大體檢查：受累淋巴結呈典型的結節狀，結節質地堅硬，具有均質性，外觀呈灰白色。鏡檢：低倍鏡下，淋巴結正常結構常常因被較大的、互相連接的結節替代而消除，常可見殘余的正常的被壓縮的淋巴結邊緣（圖1A，B）。與CHL不同，NLPHL的結節之間較少硬化，但是長時間的損傷亦可導致結節間硬化。大結節常常被T細胞浸潤，而T細胞浸潤結節在其它一些少見的組織學亞型可能并不明顯[3]；高倍鏡下，NLPHL的結節主要由小B淋巴細胞和數量不等的大的異型性細胞構成，其間可見上皮樣組織細胞。大細胞具有分葉狀核，偶爾可與經典的R-S細胞相似。傳統上，NLPHL的腫瘤性細胞主要為淋巴細胞和組織細胞（LH細胞），現在的觀點則認為它們都是B細胞。由于其細胞核形狀怪誕，與爆米花仁相似，因此被稱為爆米花細胞（popcorn cells）。現如今，它們被稱之為淋巴細胞優勢型細胞或LP細胞（圖1C）。

2NLPHL的免疫表型

除了典型的形態學特征外，免疫組化在診斷NLPHL時很有幫助。最為有效的免疫組化套餐包括CD3、CD20、CD15、CD30和CD45。對于典型病例，低倍鏡下可見大結節呈CD20染色陽性（圖1D），CD20陽性的結節可有效排除結節硬化性霍奇金淋巴瘤。高倍鏡下，CD20和CD45主要標記LP細胞（圖1E）。LP細胞對CD30染色陰性（一些少見亞型由于CD30是一個激活的標記物而可能染色陽性）。CD15在LP細胞亦不表達。CD3陽性細胞常環繞LP細胞，構成所謂的T細胞玫瑰花環（圖1F）。

圖1結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤

A. 低倍鏡下NLPHL大的結節結構（×40）；B. 示邊緣被壓縮的殘余的未被累及的淋巴結（×40）；C. 高倍鏡下示LP細胞（×400）；D. CD20顯示相互交聯的大的B細胞結節（×40）；E. CD20標記小B細胞和LP細胞（×400）；E. CD3陽性T細胞圍繞LP細胞形成所謂的玫瑰花環結構（×400）。

3NLPHL的鑒別診斷

3.1生發中心進行性轉化濾泡增生生發中心進行性轉化（PTGC）臨床和組織學特征與NLPHL相似。PTGC是一種反應性現象，常見于兒童。PTGC一度被認為是NLPHL的前體，但多數PTGC患者在5年后并沒有進展為NLPHL。然而，PTGC可表現出與NLPHL同樣的淋巴結結節。因此，對于含有PTGC的大的淋巴結結節必須排除其惡性可能。

低倍鏡下，PTGC的增生性濾泡由于含有非腫瘤性套細胞而和NLPHL相似。但是，PTGC的增生性濾泡呈現為擴散性結節，而這種現象在NLPHL少見。偶爾，NLPHL可混有生發中心退行性轉化。除此之外，高倍鏡下PTGC的結節不含有LP細胞。免疫組化，PD-1可標記PTGC的結節和濾泡間的T細胞。另外，PTGC中無T細胞玫瑰花環[4]。

3.2濾泡性淋巴瘤（旺熾變型）NLPHL可與濾泡性淋巴瘤的少見組織學變型相似。濾泡性淋巴瘤的腫瘤性濾泡可被套細胞浸潤而形成溶解現象，構成與花相似的鏡下觀，因此具有該形態的濾泡性淋巴瘤被稱之為旺熾變型。雖然該種組織學亞型并無預后和治療意義，但增加了識別的困難并且易與其它一些病變相混淆。低倍鏡下，濾泡性淋巴瘤旺熾變型與NLPHL或PTGC在形態上極為相似，但是高倍鏡下濾泡性淋巴瘤旺熾變型無LP細胞。免疫標記有助于三者鑒別，濾泡性淋巴瘤的中性細胞和中心母細胞CD10、bcl-6和bcl-2陽性。

3.3富于淋巴細胞的CHL（LRCHL）CHL包括結節硬化型CHL、LRCHL、混合細胞型CHL和淋巴細胞縮減型CHL。在這些亞型中，富于淋巴細胞的CHL最易與NLPHL相混淆，難以鑒別。在一些回顧性研究中，也有些學者發現許多霍奇金淋巴瘤診斷中存在錯誤分類[5]。與大部分CHL的亞型不同，LRCHL的小B淋巴細胞在和小T淋巴細胞相比較時占有優勢，這一組織學特征是區分NLPHL與LRCHL的重要依據。典型的LRCHL結節含有生發中心，其腫瘤性R-S細胞主要見于擴張濾泡的套區，而典型的NLPHL并沒有明顯的殘余生發中心。相反，NLPHL常常含有大的結節，而LRCHL的結節較小且不規則，有時可見蟲蛀樣形態。

LRCHL的R-S細胞在形態上可與LP細胞相似。對于形態學鑒別診斷困難的病例，免疫表型表達譜的識別顯得尤為重要。LRCHL的R-S細胞CD30陽性（圖2A）且常常表達CD15（圖2B）。CD20表達弱陽性，與CD30表達相比缺乏一致性。對于鑒別困難的病例，可附加其它一些免疫標記物來進一步區分CHL和NLPHL（表1）。鑒別診斷的意義在于其治療和預后不同。

圖2富于淋巴細胞的經典型霍奇金淋巴瘤

A. 示CD30染色陽性的R-S細胞（×400）；B. 示CD15染色陽性的R-S細胞（×400）。

3.4 T細胞/富于組織細胞的大B細胞淋巴瘤（THRLBCL）THRLBCL是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，主要見于男性患者。患者的臨床分期高，常有全身系統性癥狀。由于其治療和預后與NLPHL顯著不同，因此需對其進行精確分類。

當NLPHL病例的T細胞比B細胞占優勢時，容易和THRLBCL相混淆，存在診斷陷阱。特別是老年患者，容易出現T細胞浸潤B細胞結節并使結節結構斷裂，此時二者的鑒別非常困難。在切除的活檢標本中，富于T細胞的區域常與結節性區域共存，因此易于識別并能恰當地歸類為NLPHL。該形態過去被稱之為具有彌散區域的NLPHL，而現在則被稱之為結節性淋巴細胞優勢型霍奇金淋巴瘤，THRLBCL樣。這種形態不能稱為THRLBCL，因為不具有侵襲性的臨床生物學行為[6]。

在小的活檢標本中（包括細針穿刺標本），對NLPHL和THRLBCL進行鑒別診斷是非常危險的，因為在小活檢標本中，NLPHL的彌散區域可能主要表現為浸潤的小T淋巴細胞，只是偶爾可見大細胞。在NLPHL，CD20標記大的LP細胞和混合的數量不等的小B淋巴細胞，而對于THRLBCL，大量的背景小B淋巴細胞并不常見。CD21可顯示纖細的殘余的濾泡樹突狀細胞的網狀結構，而這些網狀結構是較早的NLPHL的結節殘余物。表2列舉了THRLBCL和NLPHL鑒別診斷的免疫組化套餐[6]。總之，由于這些特點并不是絕對確定，所以對細針穿刺活檢標本進行THRLBCL診斷時要非常謹慎，因為誤診的可能性較大。

3.5轉化對于少數患者，由于NLPHL可進一步向大B細胞淋巴瘤轉化而導致疾病過程更為復雜。長期的隨訪研究表明，其轉化率高達14%[7，8]。過去，不論是THRLBCL還是彌漫性大B細胞淋巴瘤都可被認為是NLPHL轉化的形態學亞型。現在，當一個患者具有NLPHL病史而再次被診斷為THRLBCL，那么這個診斷很可能是錯誤的，最可能的正確診斷應為具有THRLBCL樣區域的NLPHL。雖然NLPHL轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤并不常見，但是當腫瘤中出現大片的大細胞時，應診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤而不是NLPHL。發生轉化的患者需要更為激進的化學治療。一些研究表明，NLPHL的預后優于新生或轉化的彌漫性大B細胞淋巴瘤[9，10]。

總之，NLPHL是霍奇金淋巴瘤的少見亞型，具有獨特的臨床、組織學和免疫表型特征。由于該病較少見，所以診斷上常常存在一定困難。仔細觀察形態學特征對診斷最有意義，尤其是低倍鏡下的組織學形態很有特征。另外，免疫組化和臨床病史能夠幫助我們進一步確認組織學上的第一印象并對該型霍奇金淋巴瘤進行準確分類。

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編輯/哈濤