慢性乙肝患者服用恩替卡韋分散片致肌酸激酶重度升高1例病例報(bào)告

【關(guān)鍵詞】慢性乙肝；恩替卡韋分散片；肌酸激酶

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.05.546文章編號：1004-7484（2014）-05-2826-02

1臨床資料

1.1一般資料患者男，30歲，因“反復(fù)乏力、尿黃1年，加重伴雙下肢酸脹5天”于2013年6月14日入住我院肝病科。患者1年前因乏力、尿黃于我院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性、轉(zhuǎn)氨酶升高，以“病毒性肝炎，乙型，慢性中度”為診斷收入院治療，查血清HBV DNA1.63X108U/mL，遂于2012年6月起服用恩替卡韋分散片（0.5mg/d）抗病毒治療并按時(shí)規(guī)律服藥。經(jīng)治療后于2012年7月12日開始定期檢測HBV DNA，結(jié)果均低于檢測下限（<500U/mL）。2012年至入院前患者無劇烈運(yùn)動(dòng)、勞累、摔傷、寒顫、感染、藥物因素（他汀類藥物、酗酒和皮肌炎等情況。入院前5天有走路有雙下肢肌肉酸脹感。患者否認(rèn)有家族遺傳病史。

1.2入院查體體溫36.5℃，脈搏75次/min，呼吸18次/min，血壓120/70mmHg，神志清，皮膚及鞏膜無黃染，有肝掌，未見蜘蛛痣及出血點(diǎn)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。心率75次/min，律齊，心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理雜音。腹平軟，無腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛，無反跳痛。肝脾肋下未觸及，肝區(qū)有叩擊痛，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，肌肉無壓痛，關(guān)節(jié)無腫脹、畸形，生理反射存在，病理反射未引出。

1.3入院診斷病毒性肝炎，乙型，慢性（中度），入院后行相關(guān)檢查，肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）159U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）104U/L，總膽紅素（TBil）10.5μmol/L，直接膽紅素（DBil）2.3μmol/L，白蛋白（Alb）44g/L，球蛋白（Glb）30g/L，電解質(zhì)K+3.91mmol/L，Na+145mmol/L，C1-105mmoL/L；肌酸激酶1467U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28U/L，乳酸脫氫酶（LDH）280U/L，乳酸1.2mmol/L；心梗三項(xiàng)（CK-MB，肌鈣I，肌紅）均無異常，HBV DNA<500U/mL；自身免疫抗體均陰性；風(fēng)濕三項(xiàng)（C-反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子和抗鏈球菌溶血素“O”），甲狀腺功能、甲胎球蛋白均無異常。

1.4肝臟超聲示肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，膽囊壁欠光滑、脾臟、胰腺未見異常。心電圖結(jié)果正常。住院后給予多稀磷酯酰膽堿、胸腺五肽、雙環(huán)醇片治療，停用恩替卡韋分散片，改服阿德福韋酯。

6月25日復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)，但CK無下降（3461U/L），7月5日復(fù)查血CK繼續(xù)升高（4744U/L），停用阿德福韋酯1個(gè)月，但復(fù)查CK仍無下降，行肌電圖檢查：無異常改變。囑患者注意休息，飲食清淡，多喝水，給予左卡尼汀改善循環(huán)，經(jīng)治療，患者CK逐漸下降，CK從4744U/L下降至190U/L）。2013年11月18日患者復(fù)查CK降至正常范圍后未再升高，遂給予阿德福韋酯口服抗乙肝病毒治療，整個(gè)隨訪期間患者一直無訴不適，定期復(fù)查乳酸及CK未曾升高，HBV DNA均為陰性。

2討論

肌酸激酶（CK）是高能磷酸的一種重要儲存形式，主要存在于骨骼肌、心肌和腦細(xì)胞的胞漿中，少量存在于線粒體中，CK是可逆催化ATP和肌酸之間高能磷酸轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移酶，血清中的CK95%以上來源于骨骼肌，因此血清CK的升高對于提示肌肉組織病變最為特異。骨骼肌是機(jī)體執(zhí)行運(yùn)動(dòng)和能量代謝的重要器官，肌肉病變在成人中患病率約為1%，但由于不少患者沒有及時(shí)就診或被誤診誤治，真正的患病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個(gè)比例。臨床上，與CK增高相關(guān)的疾病較多，肌源性、腦源性、代謝性、腫瘤性疾病等需要排除；血清CK升高還可見于許多生理和病理情況，如劇烈運(yùn)動(dòng)、感染、藥物、中毒、內(nèi)分泌疾病等。因此其水平升高常被作為肌病的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。肌病是一組病因不清，主要臨床表現(xiàn)以對稱性四肢近端、頸部肌肉、咽部肌肉無力，肌肉壓痛，血清肌酸激酶等升高為特征的彌漫性肌肉炎癥性疾病，多與自身免疫紊亂、病毒感染、遺傳等因素有關(guān)。

本病例特征為慢性乙型肝炎（CHB）患者治療過程中發(fā)現(xiàn)肌酸激酶重度升高，患者未存在發(fā)熱、咳嗽、心悸等癥狀，體查與實(shí)驗(yàn)室檢查未提示心臟及肺存在明顯感染，故可排除其他病毒等病原體感染所誘發(fā)。另外患者亦無類似家族史，因此可排除遺傳性疾病。目前核苷（酸）類藥物已廣泛應(yīng)用于CHB、艾滋病等患者的抗病毒治療中。文獻(xiàn)報(bào)道核苷（酸）類藥物可損害線粒體DNA復(fù)制導(dǎo)致線粒體毒性，進(jìn)而出現(xiàn)相關(guān)性肌病甚至橫紋肌溶解癥及乳酸酸中毒的病例報(bào)道，但具體機(jī)制尚未闡明。

目前WHO尚無統(tǒng)一的藥物相關(guān)肌酸激酶水平升高毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，在一些臨床試驗(yàn)中將肌酸激酶水平升高分為4個(gè)級別：1級為（3-<5）×ULN（正常值上限），2級為（5-<7）×ULN，3級為（7-<10）×ULN，4級為≥10×ULN。

恩替卡韋（entecavir）為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，體內(nèi)通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，恩替卡韋三磷酸鹽通過對HBVDNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭，從而抑制病毒多聚酶。其抗病毒效果強(qiáng)，耐藥率低，5年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%[1]，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。而近年來陸續(xù)有關(guān)于CHB患者服用后出現(xiàn)少見不良反應(yīng)的報(bào)道，如部分患者出現(xiàn)肌酸激酶輕度升高，甚至可出現(xiàn)乳酸酸中毒和橫紋肌溶解癥。本病例患者長期服用恩替卡韋分散片過程中出現(xiàn)肌酸激酶水平4級重度升高，且換用阿德福韋酯后其水平進(jìn)一步加重，提示本病例可能為核苷（酸）類藥物所誘發(fā)。

有學(xué)者報(bào)告，肌肉相關(guān)癥狀與CK水平升高的相關(guān)性較差[2]，我們在處理CK升高時(shí)，對重度升高者，即使無肌痛癥狀，也暫停抗病毒藥，并分析原因，密切觀察。一旦出現(xiàn)心肌同功酶升高或肌痛癥狀，即換藥治療；對此類患者，嚴(yán)禁與干擾素聯(lián)用的治療方案。盡管并無正式的規(guī)定要求接受核苷（酸）類似物治療的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行CK的監(jiān)測，但處于對患者負(fù)責(zé)的角度考慮，必要的定期監(jiān)測CK水平有益無害。長期服用包括恩替卡韋分散片等核苷類藥物抗病毒治療的CHB患者可出現(xiàn)肌酸激酶水平重度升高，因此須定期監(jiān)測肌酸激酶水平及肌肉癥狀并及時(shí)診治，預(yù)防肌病、橫紋肌溶解癥甚至乳酸酸中毒的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to endeavor in nucleoside naive patients is rare through 5 years of therapy [J].Hepatology，2009，49：1503–1514.

[2]LAI CL，GANE E，LIAU YF，et al.Telbivudine versuslamivudine in patients with hepatitis B [J].N Engl J Med，2007，357：2576-2588.