阿托伐他汀不良反應的流行病學特征研究

盧 奕 ，何 英 ，李 東 ，劉文聰

（1.廣東省深圳市孫逸仙心血管醫院，廣東 深圳 518020； 2.廣東省深圳市福田區人民醫院，廣東 深圳 518033；3.暨南大學第二臨床醫學院·深圳市人民醫院，廣東 深圳 518020； 4.吉林大學珠海學院，廣東 珠海 519041）

他汀類藥物是目前使用非常廣泛的調血脂藥物，通過抑制3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A（HMG－CoA）還原酶減少膽固醇合成，從而起到降低膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油及升高高密度脂蛋白的作用，目前廣泛用于心腦血管疾病及腎臟疾病的預防和治療[1－3]。阿托伐他汀是一種脂溶性強效他汀類藥物，于1997年先后在英國、美國上市，2001年在中國上市，其療效和安全性已經500多項隨機對照試驗得到驗證，目前已成為全球銷量最大的他汀類藥物[1，4]。隨著臨床使用量的增加，阿托伐他汀不良反應報道也隨之增多。為全面了解阿托伐他汀不良反應發生的特點和規律，筆者采用文獻學研究方法對2000年至2012年國內正式出版的專業期刊文獻中所報道的阿托伐他汀不良反應進行調查和分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

采用計算機檢索技術對中國醫院知識倉庫（CHKD）期刊全文數據庫和萬方數據庫中收錄的國內公開發行的期刊、會議論文、學位論文進行高級復合檢索。以“阿托伐他汀”“立普妥”“阿托伐他”為檢索詞進行第1次檢索，以“不良反應”“致”“誘導”“引起”等為檢索詞在檢索結果中進行第2次檢索，以獲取阿托伐他汀不良反應病例報告及臨床觀察報告和文獻綜述。檢索時間為2000年至2012年。

1.2 文獻篩選

納入標準：使用阿托伐他汀發生的不良反應病例對照研究、臨床對照研究、病例報告（個案或系列病例報告），不限患者人口學資料、原發疾病及是否合并用藥，均納入分析范圍。以完整的阿托伐他汀不良反應病例臨床報道的個案和群案為有效資料。排除標準：重復發表的文獻、綜述性文獻、不良反應因果關系不明確或難以判斷的文獻予以排除。未報告基本的人口學資料、用藥方案及缺少臨床觀察或臨床觀察不完整的病例不采用。動物試驗研究也排除在外。

1.3 數據處理與統計分析

根據篩選出的文獻資料描述性分析阿托伐他汀不良反應發生情況，按性別、年齡、原患疾病、過敏史、累及器官或系統、臨床表現、不良反應嚴重程度、評價與轉歸、給藥方案（劑量、聯合用藥）等數據，計算不良反應總例數與構成比。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

實際檢索到阿托伐他汀不良反應的文獻出版時間為2002年至2012年，實際時間跨度為11年。實際檢索與其不良反應報道有關的期刊38種和會議論文1種，期刊中包括藥學專業雜志15種，醫學專業雜志14種，醫藥綜合性雜志9種。根據文獻檢索策略及篩選標準，共收集到符合要求的文獻53篇，發生不良反應病例53例。首篇公開報道的阿托伐他汀不良反應表現為骨關節疼痛，文獻發表于《藥物不良反應雜志》2002年第4期。53篇文獻出版時間與不良反應報道例數統計，見圖1。

圖1 2002年至2012年文獻出版時間趨勢圖

2.2 患者年齡與性別分布

53例患者中，年齡 19～90歲，平均（62.9±15.2）歲。其中男39 例，平均（61.9±16.3）歲；女 14 例，平均（65.6±11.6）歲；男性患者約為女性患者的2.8倍。年齡、性別分布及構成比見表1。

表1 性別與年齡的頻數分布表（n＝53）

2.3 原發疾病及用藥原因

53例患者中，單純因高脂血癥使用調脂藥物阿托伐他汀的僅有 9例，占 16.98%；其余 44例均合并有其他疾病，占83.02%，主要包括高血壓、冠心病、冠狀動脈介入術后、腦動脈硬化、腦梗死、糖尿病、腎病綜合征等。

2.4 因果關系、不良反應類型及轉歸

根據國家食品藥品監督管理總局藥品不良反應評價中心關于不良反應因果關系判斷標準進行分析評價，肯定28例（52.83%），很可能 25例（47.17%）。53例發生不良反應的患者中，38例（71.70%）不良反應癥狀完全治愈，12例（22.64%）好轉并符合出院標準；3例(5.66%)在治療過程中死亡，其年齡均超過75歲。

按不良反應嚴重程度分類，53例不良反應中包括新的不良反應11例，一般不良反應28例，嚴重不良反應14例（其中引起死亡3例，危及生命1例，導致住院或住院延長10例）。對原患疾病影響方面，28例不良反應對原患疾病影響不明顯，17例導致病程延長，4例病情加重，1例產生后遺癥。

2.5 給藥方案及合并用藥

阿托伐他汀單次給藥劑量為5～40mg，日最高劑量40mg。1例單次劑量為5mg，為每日給藥1次；28例單次劑量為10mg，其中27例為每日給藥1次，1例為每日給藥2次；20例單次給藥劑量為20mg，其中19例為每日給藥1次，1例為每日給藥2次；4例單次給藥劑量為40mg，均為每日給藥1次。

53例病例中，22例無聯合用藥記錄，31例記載聯合用藥，其中5例與1種藥物聯合使用，8例與2種藥物聯合使用，2例與3種藥物聯合使用，7例與4種藥物聯合使用，9例聯合使用超過4種藥物，最多達8種。

2.6 出現不良反應的時間分布

53例病例中，9例不良反應發生在用藥當天，最短在服藥后30 min內，16例發生在用藥后1～3 d，10例發生在用藥后5～7 d，8例發生在用藥后8～15 d，4例發生在用藥后21～30 d內，5例發生在用藥后2～5個月內，最長的1例發生在用藥1年后。

2.7 不良反應的分類及臨床表現

參照《WHO藥品不良反應術語集》對累及器官或系統進行分類，不良反應累及器官或系統及臨床表現見表2。

表2 不良反應的分類及臨床表現

3 討論

阿托伐他汀目前在國內調血脂藥物市場中的占有率也節節攀升，2009年達43.80%[5]。目前有關阿托伐他汀的安全性數據絕大多數來自于白種人群，他汀類的藥效學特征和不良反應風險與種族可能存在一定關系，在日本及中國人后裔中，較低劑量即可取得與白種人相似的調脂效果[6]。本研究收集國內兩大中文數據庫有關阿托伐他汀的不良反應數據，為中國人群中阿托伐他汀的安全使用提供了文獻支持。

阿托伐他汀2001年在中國上市（輝瑞公司的阿托伐他汀鈣片，立普妥），2007年至2009年的國內市場份額占有率分別為35.81% ，40.32% ，43.80% ，復合增長率為 28.42% ，市場份額排位持續維持第1名[5]。本研究結果表明，阿托伐他汀2001年在中國上市后，2002年《藥物不良反應雜志》刊載了其關于骨關節疼痛的已知不良反應。自2007年起，其不良反應報道例數呈上升態勢，與國內市場份額占有率的上升態勢一致。

本研究共收集到文獻報道的與阿托伐他汀相關的不良反應53例，其中嚴重不良反應14例，占26.41%，大多為一般不良反應且預后良好。鑒于阿托伐他汀在臨床應用的廣泛性及我國龐大的用藥人群基數，本研究數據從一個側面證實，阿托伐他汀在中國人群中同樣具有良好的耐受性和安全性，但在特定人群中的不良反應也可造成嚴重后果，應引起臨床醫生和患者的警覺。

文獻數據分析表明，阿托伐他汀的不良反應主要涉及消化系統和骨骼肌肉系統，與國外文獻報道一致[1，4，7]。消化系統反應中，轉氨酶升高及肝損害為主要癥狀；在骨骼肌肉系統反應中，主要表現肌酸激酶或其同工酶升高，表觀癥狀如肌肉酸痛、關節痛例數比例不高，提示生化檢測對于預知其不良反應的重要性。從不良反應發生的時間上分析，分別約有66%，90%的不良反應發生在用藥后7，30 d內，提示使用阿托伐他汀治療初期，患者應注意觀察身體出現的可疑或不適癥狀，最遲30 d后應進行肝功能等生化指標檢查，以確定機體對藥物的耐受程度。

阿托伐他汀的不良反應可能與患者性別和年齡相關聯。53例不良反應中，男性比例遠高于女性，且體現在各個年齡組中，表明阿托伐他汀的不良反應可能與性別有關，與國外大樣本數據分析結果不同。國外有關白種人的統計發現，女性是他汀相關不良反應發生的一個風險因素[7]。Sakaeda等[7]對美國食品藥物管理局(FDA)不良反應報告系統中的他汀類相關性肌肉與腎損害不良事件進行分析表明，女性比例 （55.7%）高于男性（36.8%），但值得注意的是，阿托伐他汀是一個有助于改善腎功能的他汀類藥物。Chatzizisis等[8]研究表明，阿托伐他汀肌病的發生率與性別有關，女性多于男性。年齡也是阿托伐他汀類藥物不良反應發生的一個影響因素[1，6，8]。一份納入25萬多例他汀使用者的分析報告發現，年齡大于65歲的服用者因他汀橫紋肌溶解癥而住院的風險明顯增加[6]。本研究結果顯示，高齡患者骨骼肌肉不良反應比例比較高，且3例死亡患者均為大于75歲的高齡患者，暗示高齡患者因生理、疾病等綜合因素，他汀藥物誘發橫紋肌溶解癥后的預后較差，值得臨床重視。

53例患者中，最高日劑量為40mg，最低日劑量為5mg，大多數日劑量為10～20mg，符合有關指南推薦劑量標準。3例因橫紋肌溶解癥入院而最終導致死亡的患者日劑量為20～40mg，表明阿托伐他汀的不良反應發生率、不良反應類別及嚴重程度與患者使用的劑量并無明顯相關性，與國內的臨床觀察一致[9]。隨機對照試驗研究及上市后監測研究結果均表明，在10～80mg/d劑量范圍內，總體不良反應發生率及嚴重程度與劑量無明顯關系。Newman等[10]分析了49個關于阿托伐他汀的臨床隨機對照試驗發現，低劑量組、高劑量組及安慰劑劑組經歷至少1次不良事件的比例類似，因不良事件而停止用藥的比例分別為2.4%，1.8%，1.2%，3組因嚴重不良事件而停藥的比例極少。肌肉酸痛發生率低劑量組和高劑量組無明顯差異，但在高劑量組，特別是在40～80mg范圍內，轉氨酶持續升高3倍的比例明顯多于低劑量組，總體而言，高劑量組不良事件發生率與低劑量組類似。在高年齡群，也可觀察到相似結果[1，4，11]。Holbrook 等[12]分析了 2004年至2008年加拿大和美國食品藥物管理局藥品不良反應監測上報系統數據發現，橫紋肌溶解癥發生率與劑量存在一定關系，以10mg阿托伐他汀為參考劑量，40mg比值比為3.8，80mg比值比為11.3。表明隨機對照試驗中得出的安全性研究性結果與臨床實際應用中的安全性結果有差異，在臨床實踐中使用高劑量阿托伐他汀時，在關注調脂幅度及預防效果的同時，應關注他汀相關不良事件的發生。此外，由于亞洲人種他汀類藥代動力學特征與白種人有差異，服用同等劑量亞洲人群血藥濃度要高得多，使用他汀類藥物時起始劑量應謹慎控制[8]。

多藥合用而導致的藥物相互作用也是引起他汀不良反應，特別是骨骼肌肉系統不良反應增高的一個因素[8]?，F已明確的是阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑，如紅霉素等大環內酯類抗生素、伊曲康唑等康唑類抗真菌藥物、吉非貝齊等貝特類藥物合用時，容易發生相互作用，導致其血藥濃度升高，增加發生橫紋肌溶解的風險。本研究結果表明，與胺典酮合用也是一個風險因素。從心血管疾病的預防和治療特點以及應用人群分析，他汀類調脂藥物與其他各類藥物的合并使用不可避免，臨床醫生在選擇合用藥物時應慎重，并告知患者可能發生的風險，以便出現癥狀時及時就醫，調整治療方案，保證用藥安全。

參考文獻：

[1] Athyros VG，Tziomalos K，Karagiannis A，et al.Atorvastatin:safety and tolerability[J].Expert Opin Drug Saf，2010，9（4）:667－674.

[2] Cholesterol Treatment Trialists′（CTT） Collaborators.Efficacy and safety of cholesterol－lowering treatment:prospective meta－analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet，2005，366:1 267－1 278.

[3] 李 靜，蔣立新，李 希，等.他汀類藥物在中國冠心病患者中的應用現狀調查[J].中國循環雜志，2010，25（5）:348－351.

[4] Arca M.Atorvastatin:A safety and tolerability profile[J].Drugs，2007，67（Suppl 1）:63－69.

[5] 廣州標點醫藥信息有限公司.降血脂藥物市場研究報告（2010）[EB/OL].http://wenku.baidu.com/view/42a106222f60ddccda38a0-f7.html.

[6] Schech S，Graham D，Staffa J，et al.Risk factors for statin associated rhabdomyolysis[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2007，16:352－358.

[7] Sakaeda T，Kadoyama K，Okuno Y.Statin－associated muscular and renal adverse events:data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system[J].PLo S One，2011，6（12）:e28 124.

[8] Chatzizisis YS， Koskinas KC， Misirli G， et al.Risk factors and drug interactions predisposing to statin－induced myopathy:implications for risk assessment，prevention and treatment[J].Drug Saf，2010，33（3）:171－187.

[9] 劉 彥.不同劑量阿托伐他汀在冠心病治療中不良反應的臨床分析[J].中國醫學創新，2013，10（11）:100－101.

[10] Newman C，Tsai J，Szarek M，et al.Comparative safety of atorvastatin 80mg versus 10mg derived from analysis of 49 completed trials in 14 236 patients[J].Am J Cardiol，2006，97（1）:61－67.

[11] Hey－Hadavi JH，Kuntze E，Luo D，et al.Tolerability of atorvastatin in a population aged＞or＝65 years:a retrospective pooled analysis of results from fifty randomized clinical trials[J].Am J Geriatr Pharmacother，2006，4（2）:112－122.

[12] Holbrook A，Wright M，Sung M，et al.Statin－associated rhabdomyolysis:is there a dose－response relationship[J].Can J Cardiol，2011，27（2）:146－151.