胸腔注射白細胞介素-2對照順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析

周俊翔，蔣 剛

（四川省腫瘤醫院藥學部，四川 成都 610041）

惡性胸腔積液（MPE）又稱“癌性胸水”，是晚期惡性腫瘤的常見并發癥，多發生于胸膜轉移或為胸膜原發性腫瘤，其中以肺腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤多見[1]。生物免疫制劑既能參與免疫調節、提高患者對腫瘤細胞的反應能力，又具有抗腫瘤作用，近年來臨床應用較廣泛[2]。白細胞介素-2是一種淋巴因子，能通過增強T細胞的殺傷活性、誘導細胞毒T細胞的產生，發揮抗腫瘤作用[3]。目前有關白細胞介素-2用于治療惡性胸腔積液的研究已有不少報道，但尚缺乏相關循證醫學證據。本研究中擬采用Cochrane系統評價方法就胸腔注射白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的有效性和安全性進行評價，期望為臨床提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

文獻類型:隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文，無論是否采用盲法。

研究對象:經病理學或細胞學確診為惡性腫瘤伴胸腔積液的患者；體能狀況Kamofsky評分≥40分；均由影像學或超聲檢查證實有中到大量胸腔積液；血常規、肝功能、腎功能檢查無明顯異常。

干預措施:治療組采用胸腔注射白細胞介素-2治療，對照組采用胸腔注射順鉑治療；胸腔注射給藥前均應先對患者進行胸液引流，排盡積液后再給藥；除干預措施不同外，兩組其他治療措施均應相同。

結局指標:主要結局指標為有效率、完全緩解率、部分緩解率；次要結局指標為藥品不良反應（包括發熱、胸痛、骨髓抑制、消化道反應）。

1.2 檢索策略

計算機檢索 Cochrane Library，Pubmed，Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）和萬方數據庫，檢索時間均從建庫至2013年8月。采用“白細胞介素-2”“白細胞介素Ⅱ”“順鉑”“惡性胸腔積液”“隨機”“Interleukin-2”“Cisplatin”“Pleural Effusion，Malignant”“randomized controlled trial”及其同名異形詞進行檢索。

1.3 文獻篩選、數據提取和質量評價

由兩名研究人員獨立進行文獻篩選和數據提取并交叉核對，若遇分歧則求助第三方討論解決。數據提取的內容包括受試人群的基線特征、干預措施、結局指標、方法學質量信息、研究結果。文獻質量評價根據Cochrane系統評價手冊5.1.0版[4]進行，評價項目包括隨機化、分配隱藏、研究者和受試者設盲、結果測量人員設盲、不完整資料說明、選擇性報道結果、其他偏倚。

1.4 統計分析

Meta分析采用 Cochrane協作網提供的 RevMan 5.2.6版軟件完成。離散型變量采用相對危險度（relative risk，RR）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示效應量的大小。采用卡方檢驗分析合并研究之間是否存在統計學異質性，檢驗水準定位α＝0.10[5]。當 P＞0.10且 I2＜50%時，各研究之間同質性較好，采用固定效應模型分析；當 P＜0.10且 I2＞50%時，各研究之間異質性較大，分析異質性來源，如臨床異質性或方法學異質性等，去除后異質性仍然存在，則采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究特征與質量評價

按照確定的檢索策略進行檢索，共檢出文獻174篇，排除綜述、干預措施不符、非隨機對照試驗等，初步篩選出可能符合納入標準的文獻15篇，閱讀全文后，最終納入符合標準的文獻11篇[6-16]，均為中文文獻，共計543例患者。納入研究中，除蔡宇星（2008）[12]的分配隱藏為“否”、張馨（2006）[8]的不完整資料說明為“是”外，其余研究的分配隱藏、研究者和受試者設盲、結果測量人員設盲、不完整資料說明、其他偏倚均為“不清楚”。納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析

有效率:11個研究[6-16]共計543例患者報道了有效率，各研究之間無統計學異質性（P＝0.14，I2＝33%）。采用固定效應模型分析，結果顯示，治療組（73.31%）有效率高于對照組（58.40%），兩組差異有統計學意義（RR ＝1.24，95%CI[1.10，1.40]，P ＝0.000 6）。

圖1 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的有效率

完全緩解率:11個研究[6-16]共計543例患者報道了完全緩解率，各研究之間無統計學異質性（P＝0.93，I2＝0%）。采用固定效應模型分析，結果顯示，治療組完全緩解率高于對照組，兩組差異有統計學意義（RR ＝ 1.33，95%CI[1.04，1.71]，P ＝ 0.02）。

部分緩解率:11個研究[6-16]共計543例患者報道了部分緩解率，各研究之間無統計學異質性（P＝0.95，I2＝0）。采用固定效應模型分析，結果顯示，治療組與對照組部分緩解率相似，兩組差異無統計學意義（RR ＝ 1.16，95%CI[0.92，1.47]，P ＝ 0.20）。

發熱:8 個研究[6-10，12，14-16]共計 397 例患者報道了發熱的發生率，各研究之間無統計學異質性（P＝0.65，I2＝0）。采用固定效應模型分析，結果顯示，治療組發熱的發生率高于對照組，兩組差異有統計學意義（RR ＝ 2.07，95%CI[1.44，2.96]，P ＜ 0.000 1）。

胸痛:8 個研究[6-9，11，12，14，15]共計 415 例患者報道了胸痛發生率，各研究之間有統計學異質性（P＝0.000 2，I2＝75%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，治療組胸痛的發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義（RR ＝0.34，95%CI[0.14，0.84]，P ＝ 0.02）。

骨髓抑制:5個研究[7-9，11，15]共計268例患者報道了骨髓抑制的發生情況，各研究之間無統計學異質性（P＝0.87，I2＝0）。采用固定效應模型分析，結果顯示，治療組骨髓抑制發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義（RR ＝0.05，95%CI[0.02，0.16]，P ＜0.000 01）。

消化道反應:9個研究[6-12，14，15]共計 476例患者報道了消化道反應的發生情況，各研究之間無統計學異質性（P＝0.20，I2＝28%）。采用固定效應模型分析，結果顯示，治療組消化道反應發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義（RR＝0.20，95%CI[0.13，0.30]，P ＜ 0.000 01）。

圖2 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的完全緩解率

圖3 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的部分緩解率

圖4 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的發熱發生率

圖5 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的胸痛發生率

圖6 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的骨髓抑制發生率

圖7 白細胞介素-2對比順鉑治療惡性胸腔積液的消化道反應發生率

3 討論

對于大多數腫瘤患者，并發惡性胸腔積液即提示腫瘤病變已具有局部轉移或廣泛性播散，一般很難有治愈的可能性，患者主要表現為胸悶、胸痛、呼吸困難、消瘦乏力等腫瘤惡病質癥狀，因此有效控制胸腔積液增長對于緩解患者癥狀、減輕痛苦、改善生活質量具有重要作用。目前用于治療惡性胸腔積液的藥物主要包括化學治療藥物、生物免疫制劑、中藥等。順鉑為周期非特異性抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥有協同作用且無交叉耐藥等特點，是目前臨床常用的治療惡性胸腔積液的化療藥物。順鉑胸腔內注射不僅可直接殺傷腫瘤細胞、改善淋巴循環，還可導致化學性胸膜炎、產生胸膜粘連，從而減少胸腔滲出。國內相關研究報道，單藥胸腔注射順鉑治療惡性胸腔積液的有效率為50% ～ 60%[2，17]。

白細胞介素-2是由活化的T淋巴細胞分泌的一種細胞因子，可通過介導刺激淋巴因子，激活細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞的產生，增強自然殺傷細胞（NK細胞）功能，誘導、增強殺傷T細胞、單核細胞、巨噬細胞活力，增強B淋巴細胞增殖及抗體分泌，誘導多能干細胞因子分泌，綜合產生抗腫瘤作用[18]。白細胞介素-2相對分子質量大，胸腔注射后不易透過胸膜屏障，局部濃度遠高于靜脈給藥，同時胸腔內藥物的消除速率低于血漿，使得高濃度的藥物可在胸腔內維持較長時間與腫瘤細胞接觸，以達到殺滅腫瘤細胞的作用。Meta分析結果顯示，胸腔注射白細胞介素-2治療惡性胸腔積液的有效率、完全緩解率高于順鉑，而部分緩解率相似，且藥品不良反應較少，僅發熱的發生率高于順鉑，胸痛、骨髓抑制、消化道反應的發生率均較低。

本研究一共納入11篇文獻[6-16]，但各文獻質量均偏低，其中有2篇文獻[6，16]未提及是否采用隨機化，1篇文獻[12]按照患者入院順序進行分組且沒有實施分配隱藏，8篇文獻[7-11，13-15]僅在文章中提及“隨機”二字但未對隨機方法作進一步描述，10篇文獻[6-11，13-16]未說明是否采用分配隱藏，可能存在較高的選擇性偏倚風險；納入的11篇文獻[6-16]均未提及是否對研究人員、受試者或結果測量人員設盲，可能存在實施偏倚風險；僅1篇文獻[8]提及沒有發生脫落/失訪，其余文獻均未提及，可能存在測量偏倚風險；9篇文獻[6-12，14，15]對預設的指標進行了完整報道，另 2篇文獻[13，16]僅對部分結局指標進行了報道，可能存在選擇性報道偏倚風險。此外，納入研究的給藥劑量、療程以及原發腫瘤類型都不盡相同，這些因素可能會影響Meta分析結果的可靠性。

綜上所述，胸腔注射白細胞介素-2治療惡性胸腔積液的療效優于順鉑，且不良反應較順鉑少。鑒于本Meta分析納入的文獻質量不高，尚需謹慎對待本次研究結果，期望將來有更多高質量大樣本的隨機對照試驗，為臨床循證用藥提供可靠地依據。

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