丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應的流行病學特征研究

王洪銳 ，李 東 ，翁浩聰 ，岳 萱

（1.廣東省深圳市寶安區福永人民醫院，廣東 深圳 518103；2.暨南大學第二臨床醫學院·廣東省深圳市人民醫院，廣東 深圳 518020；3.廣東嶺南職業技術學院，廣東 廣州 510663；4.廣東藥學院，廣東 廣州 510224）

丹參性微寒、味苦，具有活血祛瘀、養血安神、調經止痛、涼血消癰的功效，是臨床常用的活血化瘀類中藥。丹參我國傳統醫學中應用最早且最廣泛的藥物之一，經過長期的臨床應用，對丹參的臨床效果和適應證有了全面的認識。丹參也是采用現代醫學方法進行研究的主要中藥之一，經過化學、藥理學以及醫學等多學科工作者的共同努力，對丹參的生物學、化學、藥理學以及臨床效果等多方面進行了全面的研究和探索，取得顯著進展并開發出一批以丹參為主要成分的臨床應用制劑[1]。丹參的化學成分主要分為脂溶性成分和水溶性成分兩大類。對丹參有效成分的研究早期主要集中在脂溶性成分方面，現已得到40余種化合物，其中丹參酮ⅡA是丹參脂溶性成分中的代表，表現出多種生物活性。研究表明，丹參酮ⅡA具有多種藥理作用，能對抗心肌急性缺氧損傷、抗心律失常、改善血管平滑肌功能，對缺血-再灌注引起的組織損傷具有防護作用。丹參酮ⅡA通過對腫瘤細胞的殺傷、誘導分化和凋亡、抑制侵襲和轉移的機制發揮抗腫瘤作用，此外還具有神經保護作用、抑菌抗炎作用[1-4]。

丹參酮ⅡA磺酸鈉（tanshinoneⅡAsodium sulfonat，TanⅡA）是丹參酮ⅡA經磺化成鹽后所得到的產物，水溶性明顯增強，可將其直接制成注射液，目前已批準上市并用于治療各類冠心病心絞痛、心肌缺血及老年肺原性心臟病[1]。隨著其臨床使用量的明顯增加，與之相關的不良反應文獻報道也有所增多。但其藥品說明書上不良反應項無具體內容記載，僅在“注意事項及禁忌”項下作了有關提示，如“對本品過敏者禁用”等。在臨床應用過程中，也常見該藥藥品不良反應（ADR）的發生。為全面了解TanⅡA不良反應發生的特點、規律，筆者采用文獻學研究方法對2000年至2013年間國內正式出版的專業期刊文獻中所報道的TanⅡA不良反應進行調查分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

采用計算機檢索技術對“中國醫院知識倉庫（CHKD）”期刊全文庫和“萬方數據”數據庫中收錄的國內公開發行的期刊、會議論文、學位論文進行高級復合檢索。以“丹參酮ⅡA磺酸鈉”“丹參酮ⅡA”為檢索詞作第1次檢索，在第2次檢索時應分別用“不良反應”“副作用”“安全性”“致”“誘導”“引起”等為檢索詞在前面檢索的結果中進行檢索，獲取TanⅡA不良反應病例報告及臨床觀察報告和文獻綜述。檢索時間跨度為1994年至2013年。

1.2 文獻篩選

納入標準:使用TanⅡA后發生的不良反應病例對照研究、臨床對照研究、病例報告（個案或系列病例報告），不限患者人口學資料、原發疾病及是否合并用藥，均納入分析范圍。以完整的TanⅡA不良反應病例臨床報道的個案和群案為有效資料。

排除標準:重復發表的文獻、綜述性文獻、不良反應因果關系不明確或難以判斷的文獻予以排除；未報告基本的人口學資料、用藥方案以及缺少臨床觀察或臨床觀察不完整的病例不采用；動物實驗研究也排除在外。

1.3 數據處理與統計分析

根據篩選出的文獻資料，描述性分析TanⅡA不良反應的發生情況，按患者性別、年齡、原患疾病、過敏史，不良反應累及器官或系統、臨床表現、嚴重程度、評價與轉歸、給藥方案（劑量、聯合用藥等）等數據，計算不良反應總例數與構成比。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

實際檢索到與TanⅡA不良反應的相關文獻出版時間為2002年至2013年，實際檢索時間跨度為12年。實際檢索與其不良反應報道有關的期刊21種，包括藥學雜志9種，醫學雜志10種，護理雜志2種。根據文獻檢索策略及篩選標準，共收集到符合要求的文獻22篇，發生不良反應病例27例。首篇公開報道的TanⅡA不良反應2例，發生時間為2003年，文獻發表于2005年《海峽藥學》第2期。文獻出版時間與不良反應報道例數統計見圖1。

圖1 2005年至2013年TanⅡA不良反應相關文獻出版時間趨勢圖

2.2 患者情況

年齡與性別:27例患者中，年齡最小25歲，最大80歲，平均（55.92 ±14.30）歲。其中男 13 例（48.15% ），平均年齡（54.62 ±15.71）歲；女 14 例（51.85% ），平均年齡（57.14 ± 13.34）歲?；颊吣挲g、性別分布及構成比見表1和圖2。

表1 患者性別與年齡的頻數分布（n＝27）

圖2 患者性別與年齡分布直方圖

原患疾病:27例患者中，原患疾病主要為高血壓、冠心病、心絞痛、骨折、糖尿病，具體見表2。

表2 患者原發疾病分布（n＝65）

2.3 不良反應情況

因果關系、不良反應類型及轉歸:根據國家食品藥品監督管理總局藥品不良反應評價中心關于不良反應因果關系判斷標準進行分析評價。27例不良反應中，因果關系為肯定6例（22.22% ），很可能 21 例（77.78% ）；轉歸為不良反應癥狀完全治愈 5 例（18.52% ），好轉并符合出院標準 22 例（81.48% ）；按嚴重程度分類，一般不良反應 17例（62.96%），新的不良反應 3例（11.11%），新的嚴重不良反應 2例（7.41%），嚴重不良反應 5例（18.52% ）；無死亡病例，危及生命 6 例（22.22% ）。對原患疾病的影響方面，27例不良反應對原患病疾影響均不明顯，沒有導致原患疾病病程延長、病情加重和產生后遺癥的病例。

給藥方案及聯合用藥:26例（96.29%）有給藥方案的記錄，均為靜脈滴注，每日1次給藥。單次給藥劑量為30 mg 2例，40mg 8例，50 mg 5例，60 mg 8例，70 mg 1例，80mg 2例；40～80 mg共24 例（92.31% ）。23 例（85.19% ）有溶劑記錄，其中 0.9% 氯化鈉注射液 10 例（43.48% ），5% 葡萄糖注射液 13 例（56.52% ）；溶劑用量均為 250～500 mL。8例（29.63%）有滴速記錄，其中每分鐘20滴、30滴各 1例，40滴 3例，45滴 1例，50滴 2例。4例（14.81%）有聯合用藥記錄，其中包括給予TanⅡA前靜脈滴注甲氯酚酯，同時口服5-單硝酸異山梨酯緩釋片，聯用頭孢哌酮舒巴坦、硝苯地平控釋片、纈沙坦膠囊、精蛋白生物合成人胰島素和阿卡波糖，同時口服氫溴酸西酞普蘭（喜普妙）各1例。

發生時間:25例（92.59%）病例記錄了發生不良反應時間，其中 17例（68.00%）為用藥第 1天，最短為用藥后 2 min；6例（24.00% ）為用 藥后 1～3 d；1 例（4.00% ）為用藥后 5 d；1 例（4.00%）為用藥后42 d，此為最長時間。另外，不良反應發生在用藥后 10 min及以內 8 例（32.00% ），30～40 min 4 例（16.00% ）。涉及系統或器官及臨床表現參照《WHO藥品不良反應術語集》對累及器官或系統進行分類，見表3。

3 討論

TanⅡA注射液是中藥丹參中脂溶性成分提取物丹參酮ⅡA經磺化處理所得到的純度較高的一種藥物，已獲得了國家化學藥品批準文號。根據擬訂的檢索策略及篩選標準，共收集到符合要求的文獻22篇，TanⅡA不良反應27例，時間跨度為12年。從公開文獻報道的不良反應分析，相比其他由丹參提取物制備而成的中藥注射劑，TanⅡA的不良反應相對要少[5]，但由于臨床使用TanⅡA的人群基數難以估算，故其總體不良反應發生率不明確。鑒于其在特定人群中的不良反應也可造成嚴重后果，應引起臨床醫生和患者的注意[6]。

表3 不良反應的分類及臨床表現統計

文獻所報道的27例患者中，男女性別比例基本無差異，與文獻[7-8]分析類似；年齡分布主要集中在50～70歲人群，合計占55.56%。由于統計分析的TanⅡA不良反應樣本數量有限，且根據該藥的適應證，其臨床應用對象主要是中老年人，使用頻度高于其他年齡人群，因此使用TanⅡA所引起的ADR與患者的性別、年齡是否存在必然的關系有待觀察。但是，由于老年人器官、系統的生理機能存在不同程度的衰退以及對藥物的代謝能力減弱，藥物劑量、濃度的個體差異較大，同時其對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，較易引起不良反應，故在用藥時一定要注意老年人群不良反應的監測。

TanⅡA不良反應以變態反應為主，主要累及皮膚及其附件（約占30%），主要表現為皮疹、皮膚瘙癢以及注射給藥局部反應；全身性損害以及循環系統反應主要表現為過敏性休克、寒戰、發熱、胸悶、血壓下降等，而23例全身性反應中6例（26.09%）表現為過敏性休克，值得引起臨床注意。國家食品藥品監督管理總局《藥品不良反應信息通報（第45期）》[9]曾提醒應警惕香丹注射液的嚴重不良反應，其主要癥狀涉及到全身性損害、循環系統，以過敏樣反應和過敏休克為主。雖然兩者不屬于同一類藥品，但TanⅡA衍生于丹參提取物，易水解游離出丹參酮ⅡA，基于過敏反應發生的原理，兩者在不良反應的表現上可能存在相似之處。TanⅡA的不良反應經對癥處理和治療后，癥狀減輕或消失，對原患疾病幾無影響，也未產生明顯后遺癥。雖然收集的文獻中沒有死亡病例報道，但有6例（22.22%）不良反應仍危及生命，這提示對于 TanⅡA的嚴重不良反應，應密切監測、及時救治，以免造成嚴重后果。

27例不良反應中，25例準確記錄了不良反應發生時間，其中17例（68.00%）發生于用藥第 1天，且主要（48.00% ）發生于靜脈給藥30 min以內。臨床使用TanⅡA時，應注意首次給藥特別是給藥30min內患者的反應。

依據藥品說明書分析臨床用藥方案，收集的文獻中用藥劑量、濃度以及給藥頻率均在藥品說明書要求范圍以內，各劑量、濃度發生的不良反應數量也無明顯差異。此外，由于記錄滴注速度的報道少，從有限的數據中難以明確用藥劑量、濃度以及滴注速度與不良反應發生率的關系。

聯合用藥特別是同瓶混合聯用，是導致中藥注射劑不良反應高發的一個重要因素。所收集的文獻中只有4例報道了聯合用藥情況，且僅2例為接瓶聯用其他注射藥物，并沒有記錄TanⅡA與其他藥物同瓶混合聯用的情況。TanⅡA與很多注射劑藥品有配伍禁忌，與其他藥物輸液配伍后，易發生氧化或聚合反應，或由于配伍引起 pH變化而析出，形成不溶性微粒[8，10]。

TanⅡA為丹參的提取物，存在自身成分復雜以及在藥材炮制、提取等過程中有效單體純度不夠，易引起過敏介質產生的特點。此外，丹參酮ⅡA經磺化成鹽后增加了水溶性，然而在藥品貯存、使用過程中可能有不溶性的丹參酮ⅡA磺酸析出，產生的微粒進入體內，易導致變態反應[2]。因此在臨床使用中，一定要嚴格按照藥品說明書的規定進行溶解、稀釋，盡量不與其他藥物配伍使用。

《中國國家處方集》（CNF1 2010）記載的 TanⅡA適應證為“用于冠心病心絞痛心肌梗死的輔助治療”[11]。從27例患者的原患疾病分析，對癥用藥僅7例（占25.93%），絕大多數為超適應證用藥。大量文獻以及國家不良反應信息通報警示，超適應證用藥是導致不良反應的重要因素。在如何避免香丹注射液嚴重不良反應的警示中，國家食品藥品監督管理總局要求醫護人員要遵照《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴格按照藥品說明書，嚴格掌握功能主治和禁忌證，權衡患者的治療利弊，謹慎用藥[9]。

筆者建議:藥品生產企業應盡快完善藥品說明書的相關安全性信息；加強臨床合理用藥的宣傳，確保將產品的安全性信息及時傳達給患者和醫生；開展相應的藥品安全性研究，優化生產工藝，提高產品質量標準，以避免或減少不良反應的發生。

參考文獻:

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[9]國家食品藥品監督管理總局.藥品不良反應信息通報（第45期）警惕香丹注射液的嚴重不良反應[EB/OL].(2012-03-23).http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/70155.htmL.

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