正交試驗設計優選多聚甲醛的解聚方法

武曉瓊，閆 薈，楊 鋒，賈 陽

（中國人民解放軍北京軍區總醫院藥劑科，北京 100700）

稀甲醛溶液是標準制劑，收載于《中國醫院制劑規范·西藥制劑（第二版）》[1]。其處方組成是甲醛溶液、純化水，用于消毒、防腐、保存標本，配制工藝簡單，要求避光、密閉，在不低于9℃的溫度下保存。但在實際配制時，往往由于甲醛溶液久貯或冷處（9℃以下）貯存，而聚合成多聚甲醛，呈白色渾濁或產生白色沉淀，需取上清液測定實際含量折算后方能使用，且渾濁或沉淀的部分被棄去，常造成原料浪費、污染環境。筆者采用正交試驗設計優選了多聚甲醛的解聚方法，收到較好的效果，現報道如下。

1 儀器與與試藥

JYC-21FS39型電磁爐（九陽股份有限公司）；HH-S6型電熱恒溫水浴鍋（北京科偉永興儀器有限公司）。甲醛溶液（湖南爾康制藥有限公司，批號為 20100701，20110504，20111001，因低溫久貯產生的白色絮狀、片狀沉淀占原裝容積的2/5以上）；純化水，過氧化氫試液，溴麝香草酚藍指示液，氫氧化鈉滴定液，鹽酸滴定液（北京軍區總醫院制劑中心，自制）。

2 方法與結果

2.1 正交試驗設計[2]

根據以往試驗經驗及有關資料，溫度、加熱時間、振搖時間對解聚程度有很大的影響。為減少試驗次數，現將溫度（因素A）、加熱時間（因素 B）、振搖時間（因素C）作為可變因素進行考察，每個因素各取3個水平，采用正交試驗，按 L9（34）表安排試驗。因素水平見表1，其中因素D設計成空白列，以便進行方差分析。

表1 正交試驗因素水平表

2.2 評分標準

為便于客觀、準確地評價各因素影響多聚甲醛解聚的程度，以甲醛溶液的性狀變化作為指標進行評價，指標設為1～5分:無變化（最差）為1分，沉淀物變薄呈片狀物為2分，片狀物變成絮狀物為3分，絮狀物變成泡沫狀為4分，全部解聚成澄清液（最好）為5分，分值越高越好。一般而言，含量測定應作為正交試驗的考察指標，但在預試驗中，對解聚后的甲醛溶液多次進行含量測定，各次測定結果無明顯差異，故本試驗中甲醛溶液含量測定不作為評價指標。

2.3 評價指標測定

以表1列出的因素水平及評價指標安排試驗，分組順序見表2。取一定量的多聚甲醛溶液，按規定的溫度和時間，置水浴鍋中加熱，取出溶液觀察解聚情況。結果見表2。

表2 L9（34）正交試驗及結果

2.4 方差分析

結果見表3。對表2進行直觀分析，通過 Rj值可以看出，在影響解聚條件的因素中，溫度影響最大，振搖時間影響次之，加熱時間影響最小，順序依次為A＞C＞B。方差分析表明，因素 A為主要影響因素，因素C和因素B影響不顯著，故解聚的最佳條件為A3C1B3，即加熱溫度為95℃，加熱時間為60 min，振搖時間為20min。

表3 方差分析結果

2.5 驗證試驗

取3個批號的甲醛溶液，按2.3項下方法進行解聚，并按藥典方法對解聚后的甲醛溶液進行含量測定[3]。取解聚后的甲醛溶液約 1.5 mL，精密稱定，置錐形瓶中，加水10 mL、過氧化氫試液25mL與溴麝香草酚藍指示液2滴，滴加氫氧化鈉滴定液（1mol/L）至溶液顯藍色；再精密加氫氧化鈉滴定液（1 mol/L）25 mL，瓶口置一玻璃小漏斗，置水浴上加熱15 min，不時振搖，放冷，用水洗滌漏斗，加溴麝香草酚藍指示液2滴，用鹽酸滴定液（1mol/L）滴定至溶液顯黃色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL氫氧化鈉滴定液（1mol/L）相當于 30.03mg 的 CH2O。結果見表4。

表4 樣品在不同溫度時間下解聚情況及含量測定結果

3 討論

甲醛是一種重要的化學中間體，多聚甲醛可作為甲醛替代品使用。多聚甲醛屬甲醛低分子聚合物，能溶于100℃熱水中，一般須對其進行解聚。多聚甲醛的解聚方法比較多，張穗等[4]將聚合的甲醛溶液置65℃溫箱內，經20～30 d后可解聚，倒出甲醛上清液，余下沉淀物加入85℃熱水400 mL內，搖勻后放入溫箱1 h后可解聚。李德洙等[5]將已聚合的甲醛溶液進行混合后自然沉淀。把沉淀液分成3份，即原液、1倍水稀釋液、2倍水稀釋液，再分別分為2份，裝于密封瓶中，將這兩組不同濃度的樣品，分別于60及80℃下加熱使其解聚。結果顯示，在同一時間內，稀釋倍數越大、溫度越高，解聚速度越快、越徹底，甲醛含量越接近其出廠時的檢驗標準。喬金鎖[6]在96～100℃下用回流方法對聚甲醛進行解聚。伍艷輝等[7]以異丙醇為介質，在溫度為 80℃及 pH 9～11（堿性）的條件下進行解聚。以上4種方法雖然也能達到解聚的目的，但都存在一些問題，有的加熱溫度低、解聚時間長，有的工藝繁瑣、占地、耗時、解聚過程又會人為加重污染等，不便于實驗室和醫院制劑室采用。

本試驗中所選的樣品為原玻璃瓶包裝（500mL/瓶），如直接水浴加熱解聚，溫度過高可能造成裂瓶漏液現象，但溫度過低又不易完全解聚。經過多次試驗，筆者選擇接近沸點的溫度（95℃）解聚。

該試驗中選用的解聚方法快速簡便、易于操作，減少浪費，無污染，節約了時間，提高了效率，同時又降低了生產成本，可直接用于稀甲醛的配制，適用于在醫院制劑室推廣。

參考文獻:

[1]中華人民共和國衛生部藥政局.中國醫院制劑規范（西藥制劑）[M].第2版.北京:中國醫藥科技出版社，1995:30.

[2]顏 虹.醫學統計學[M].北京:人民衛生出版社，2005:238-241.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:162.

[4]張 穗，陳偉民.甲醛溶液沉淀物加溫解聚法[J].護理學雜志，1990（3）:126.

[5]李德洙，金藝蘭，姜英子.聚合甲醛的一種簡易解聚法[J].延邊醫學院學報，1989，12（4）:285-293.

[6]喬金鎖.解聚聚甲醛的實驗改進[J].化學教育，2006（8）:56-57.

[7]伍艷輝，白素松，譚露璐，等.多聚甲醛的解聚實驗研究[J].實驗室研究與探索，2008，27（6）:69-71.